SLC13A5の劣性変異は、クエン酸塩輸送の喪失をもたらし、新生児てんかん、発達遅延、歯の形成不全を引き起こします

てんかん性脳症は、てんかん症候群の臨床的および病因的に不均一なサブグループです。ほとんどのてんかん性脳症には遺伝的原因があり、患者はしばしば疾患存在に関連する遺伝子の1つにヘテロ接合de novo変異を運ぶことがわかっています。時折劣性突然変異が特定されます。最近の出版物は、SLC13A5遺伝子の常染色体劣性変異によって引き起こされる明確な新生児てんかん脳症（MIM 615905）を説明しました。ここでは、SLC13A5の常染色体劣性変異を持つ4つの異なる家族に属する8人の追加の患者を報告します。SLC13A5は、脳で発現する高親和性ナトリウム依存性クエン酸トランスポーターをコードします。ニューロンは、トリアルボクシル酸サイクル中間体のde novo合成ができないと考えられています。したがって、彼らはエネルギー状態と神経伝達物質の生産を維持するために、クエン酸塩などの中間体の摂取に依存しています。免疫細胞化学、選択的ウエスタンブロット、質量分析を使用して、7つの識別された突然変異（2つの未熟停止と5つのアミノ酸置換）の効果をin vitroで研究しました。ここでは、変異体ナトリウム依存性のクエン酸輸送体を発現する細胞が、さまざまな細胞機能喪失メカニズムにより、クエン酸塩の取り込みを完全に失っていることを実証します。さらに、新生児てんかん性脳症の発症における常染色体劣性SLC13A5変異の関与の独立した証拠を提供し、SLC13A5スクリーニングの可能な指標として歯の形成不全を強調します。ケトジェニック食を試した3人の患者全員がこの治療によく反応し、将来の研究により、これがこの重度の障害の再発性の特徴であるかどうかを確認することができます。

The epileptic encephalopathies are a clinically and aetiologically heterogeneous subgroup of epilepsy syndromes. Most epileptic encephalopathies have a genetic cause and patients are often found to carry a heterozygous de novo mutation in one of the genes associated with the disease entity. Occasionally recessive mutations are identified: a recent publication described a distinct neonatal epileptic encephalopathy (MIM 615905) caused by autosomal recessive mutations in the SLC13A5 gene. Here, we report eight additional patients belonging to four different families with autosomal recessive mutations in SLC13A5. SLC13A5 encodes a high affinity sodium-dependent citrate transporter, which is expressed in the brain. Neurons are considered incapable of de novo synthesis of tricarboxylic acid cycle intermediates; therefore they rely on the uptake of intermediates, such as citrate, to maintain their energy status and neurotransmitter production. The effect of all seven identified mutations (two premature stops and five amino acid substitutions) was studied in vitro, using immunocytochemistry, selective western blot and mass spectrometry. We hereby demonstrate that cells expressing mutant sodium-dependent citrate transporter have a complete loss of citrate uptake due to various cellular loss-of-function mechanisms. In addition, we provide independent proof of the involvement of autosomal recessive SLC13A5 mutations in the development of neonatal epileptic encephalopathies, and highlight teeth hypoplasia as a possible indicator for SLC13A5 screening. All three patients who tried the ketogenic diet responded well to this treatment, and future studies will allow us to ascertain whether this is a recurrent feature in this severe disorder.