リン酸化ユビキチン（P-S65-UB）の疾患関連

ここでは、Pink1-リン酸化ユビキチン（P-S65-UB）の（patho-）生理学的関連性に関する最近の調査結果の概要を示します。新しいポリクローナル抗体を使用して、P-S65-UBが損傷したミトコンドリアに特異的に蓄積することがわかります。セリン65に対するユビキチンのリン酸化は、Pink1の活性に依存し、シグナルは、フィードフォワードループでのE3ユビキチンリガーゼパーク/パーキンの活性によって大きく増幅されます。一次細胞におけるP-S65-UBの誘導は、ニューロンにおけるP-S65-UBの重要な役割を示唆しています。マイトファジーを受けている損傷したミトコンドリアのマーカーと一致して、ヒト後脳脳におけるミトコンドリア、リソソーム、ユビキチンと部分的に共局在する抗P-S65-UUB免疫反応性顆粒が見つかります。P-S65-UB陽性顆粒の数は年齢とPDとともに増加し、潜在的なバイオマーカーと治療標的としてのP-S65-UBの関連性を強調します。

Here, we present a summary of our recent findings on the (patho-)physiological relevance of PINK1-phosphorylated ubiquitin (p-S65-Ub). Using novel polyclonal antibodies, we find that p-S65-Ub specifically accumulates on damaged mitochondria. Phosphorylation of ubiquitin on serine 65 depends on the activity of PINK1 and the signal is vastly amplified by the activity of the E3 ubiquitin ligase PARK2/Parkin in a feed-forward loop. The induction of p-S65-Ub in primary cells suggests a significant role of p-S65-Ub also in neurons. Consistent with a marker for damaged mitochondria that are undergoing mitophagy, we find anti-p-S65-Ub immunoreactive granules that partially colocalize with mitochondria, lysosomes and ubiquitin in human post-mortem brain. The number of p-S65-Ub positive granules increases with age and with PD, highlighting the relevance of p-S65-Ub as a potential biomarker and therapeutic target.