PBX3は複数のmiRNAによって標的とされ、肝臓腫瘍開始細胞に不可欠です

腫瘍開始細胞（TIC）は、完全に確立された悪性腫瘍を維持および更新するための持続力を構成することを提唱されています。ただし、これらの特性の原因となる分子メカニズムはとらえどころのないものです。私たちは以前、電圧依存性カルシウムチャネルα2Δ1サブユニットが肝細胞癌（HCC）チックをマークすることを実証しました。ここでは、α2Δ1がHCC TIC表面マーカーであることを直接確認し、α2Δ1（+）HCCチックのサプレッサーとしてLET-7C、miR-200b、miR-222、miR-424を特定します。興味深いことに、4つのmiRNAすべてがPBX3を相乗的にターゲットにします。これは、TIC特性の獲得とメンテナンスに十分で必要です。さらに、PBX3は必須の転写プログラムを駆動し、CACNA2D1、EPCAM、SOX2、NOTCH3を含むHCC TIC幹にとって重要な遺伝子の発現を活性化します。さらに、CACNA2D1およびPBX3 mRNAの発現は、HCC患者の予後不良を予測しています。まとめて、私たちの研究は、HCCチック表現型のスイッチを制御する重要なシグナル伝達経路を特定しています。

Tumour-initiating cells (TICs) are advocated to constitute the sustaining force to maintain and renew fully established malignancy; however, the molecular mechanisms responsible for these properties are elusive. We previously demonstrated that voltage-gated calcium channel α2δ1 subunit marks hepatocellular carcinoma (HCC) TICs. Here we confirm directly that α2δ1 is a HCC TIC surface marker, and identify let-7c, miR-200b, miR-222 and miR-424 as suppressors of α2δ1(+) HCC TICs. Interestingly, all the four miRNAs synergistically target PBX3, which is sufficient and necessary for the acquisition and maintenance of TIC properties. Moreover, PBX3 drives an essential transcriptional programme, activating the expression of genes critical for HCC TIC stemness including CACNA2D1, EpCAM, SOX2 and NOTCH3. In addition, the expression of CACNA2D1 and PBX3 mRNA is predictive of poor prognosis for HCC patients. Collectively, our study identifies an essential signalling pathway that controls the switch of HCC TIC phenotypes.