エスペラミシン、強力な抗腫瘍抗生物質のクラス：作用機序

エスペラミシンは、異常な化学コア構造と非常に強力な細胞毒性を特徴とする抗腫瘍抗生物質のクラスを表しています。これらの薬物が細胞毒性を生成するメカニズムが調査され、単一鎖および二本鎖DNA休憩の形成に関連していることがわかった。5つの構造的に関連する類似体を使用して、さまざまな真核生物およびDNA反応性の原核生物細胞株の細胞毒性の構造活性関係を定義し、ヒト結腸癌細胞株のDNA破壊、およびPBR322 DNAのin vitroでのDNA破損について定義しました。ジチオトレイトールなどの軽度の還元剤は、in vitroでこれらの類似体のDNA破損効力を大幅に増加させました。結果は、エスペラミシンA1のペンダント芳香族発色団が細胞への薬物の摂取に寄与する可能性があるが、二本鎖DNA壊れ形成も妨げる可能性があることを示唆しています。PBR322 DNAの139ベースペアフラグメントの薬物については、DNAの破損特異性はほとんど観察されませんでした。証拠は、エスペラミシンがチオレートアニオンへのメチルトリスルフィド基の還元を通じて観察されたDNAブレークを生成する可能性がある、以前に提案されたメカニズムをサポートし、その後、アルファに依存したアニオンをマイケルに加え、ベータ不飽和ケトンに加えます。この添加により、ブリッジヘッドの二重結合が飽和する可能性があり、2つのトリプル結合が互いに近づくことができ、ジイニエンの環化がフェニレンダイラジカルを形成します。このDiradicalは、このクラスの抗腫瘍剤によって生成された単一および二本鎖DNAの破損の原因となる薬物の活発な形態である可能性があります。

The esperamicins represent a class of antitumor antibiotics characterized by an unusual chemical core structure and extremely potent cytotoxicity. The mechanism by which these drugs produce cytotoxicity was investigated and found to be related to the formation of single- and double-strand DNA breaks. Using five structurally related analogs, we defined a structure-activity relationship for cytotoxicity in various eukaryotic and DNA-repair-deficient prokaryotic cell lines, for DNA breakage in a human colon carcinoma cell line, and for DNA breakage in vitro in pBR322 DNA. Mild reducing agents such as dithiothreitol greatly increased the DNA breakage potency of these analogs in vitro. Results suggest that the pendant aromatic chromophore of esperamicin A1 may contribute to the uptake of the drug into cells but may also hinder double-strand DNA break formation. Little DNA breakage specificity was observed for the drug in a 139-base-pair fragment of pBR322 DNA. Evidence supports a previously proposed mechanism whereby esperamicins may produce the observed DNA breaks through reduction of the methyl trisulfide group to a thiolate anion followed by a Michael addition of the anion across the alpha,beta-unsaturated ketone. This addition may result in the saturation of the bridgehead double bond, thus allowing the two triple bonds to approach each other, causing cyclization of the diyn-ene to form a phenylene diradical. It is likely that this diradical is the active form of the drug responsible for single- and double-strand DNA breakage produced by this class of antitumor agents.