マウスにおけるミオスタチンの阻害は、筋肉と脂肪組織の間のアイリシンを介したクロストークを介してインスリン感受性を改善します

背景/目的：マウスでは、高脂肪食（HFD）は肥満、インスリン抵抗性、ミオスタチン産生を誘導します。マウスにおけるミオスタチンの阻害がこれらのHFD誘発性異常を逆転させることができるかどうかをテストしました。 被験者/方法：C57BL/6マウスに16週間HFDを与えられ、最後の4週間を含むいくつかのマウスを抗ミオスタチン脂肪剤で治療しました。体組成、呼吸交換比に加えてグルコースおよびインスリン耐性試験を調べました。C2C12細胞のミオスタチンノックダウンは、小さなヘアピンRNAレンチウイルスを使用して行われました。脂肪組織由来の幹細胞を培養して、ミオスタチンを欠くC2C12細胞から、または組換えミオスタチンまたは虹彩への条件付けされた培地に対する反応を測定しました。分離された腹膜マクロファージをミオスタチンまたは虹彩で処理して、ミオスタチンまたは虹彩が炎症メカニズムを誘導するかどうかを決定しました。 結果：HFD給電マウスでは、ペプチボディ処理が筋肉の成長を刺激し、インスリン抵抗性を改善しました。P-AKTとグルコース輸送体のGLUT4の筋肉発現の増加がわかったときに、改善されたグルコースとインスリン耐性が確認されました。HFD給電マウスでは、ペプチボディはマクロファージ浸潤と筋肉と脂肪細胞の両方における炎症誘発性サイトカインの発現を抑制しました。ミオスタチンの阻害により、白い（WAT）が茶色脂肪組織に変換され、脂肪酸酸化とエネルギー消費の増加が増加しました。関連するメカニズムは、イリシンが媒介する筋肉から脂肪のクロストークです。ミオスタチン阻害は、筋肉におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ、コアクチベーター1α発現、およびアイリシン産生を増加させました。その後、アイリシンはワットブラウニングを刺激しました。イリシンはまた、炎症を抑制し、M1からM2型へのマクロファージの偏光を刺激します。 結論：これらの結果は、炎症性サイトカインとインスリン抵抗性の活性化につながるアイリシンを抑制するミオスタチンの増加からの代謝経路を明らかにします。したがって、ミオスタチンは、肥満における茶色/ベージュ脂肪の不足と同様に、II型糖尿病のインスリン抵抗性を治療する潜在的な治療標的です。

BACKGROUND/OBJECTIVE: In mice, a high-fat diet (HFD) induces obesity, insulin resistance and myostatin production. We tested whether inhibition of myostatin in mice can reverse these HFD-induced abnormalities. SUBJECTS/METHODS: C57BL/6 mice were fed a HFD for 16 weeks including the final 4 weeks some mice were treated with an anti-myostatin peptibody. Body composition, the respiratory exchange ratio plus glucose and insulin tolerance tests were examined. Myostatin knock down in C2C12 cells was performed using small hairpin RNA lentivirus. Adipose tissue-derived stem cells were cultured to measure their responses to conditioned media from C2C12 cells lacking myostatin, or to recombinant myostatin or irisin. Isolated peritoneal macrophages were treated with myostatin or irisin to determine whether myostatin or irisin induce inflammatory mechanisms. RESULTS: In HFD-fed mice, peptibody treatment stimulated muscle growth and improved insulin resistance. The improved glucose and insulin tolerances were confirmed when we found increased muscle expression of p-Akt and the glucose transporter, Glut4. In HFD-fed mice, the peptibody suppressed macrophage infiltration and the expression of proinflammatory cytokines in both the muscle and adipocytes. Inhibition of myostatin caused the conversion of white (WAT) to brown adipose tissue, whereas stimulating fatty acid oxidation and increasing energy expenditure. The related mechanism is a muscle-to-fat cross talk mediated by irisin. Myostatin inhibition increased peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1α expression and irisin production in the muscle. Irisin then stimulated WAT browning. Irisin also suppresses inflammation and stimulates macrophage polarization from M1 to M2 types. CONCLUSIONS: These results uncover a metabolic pathway from an increase in myostatin that suppresses irisin leading to the activation of inflammatory cytokines and insulin resistance. Thus, myostatin is a potential therapeutic target to treat insulin resistance of type II diabetes as well as the shortage of brown/beige fat in obesity.