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MEK阻害剤であるコビメチニブの薬物動態、代謝、および排泄は、単一の20 mg（200μCI）経口用量に続いて健康な男性被験者（n = 6）で特徴付けられました。変更されていないコビメチニブとM16（加水分解コビメチニブのグリシンコンジュゲート）は主要な循環種であり、それぞれ摂取後48時間までの血漿中の薬物関連材料の20.5％と18.3％を占めています。他の循環代謝産物は軽微で、血漿中の薬物関連材料の10％未満を占めています。投与された放射能の総回収率は94.3％（±1.6％、S.D。）で、糞便で76.5％（±2.3％）、尿中は17.8％（±2.5％）でした。代謝産物プロファイリングは、コビメチニブがそれぞれ尿および糞便の不変の薬物として残っている用量の1.6％と6.6％で広範囲に代謝されていたことを示しました。in vitroの表現型の実験は、CYP3A4が主にコビメチニブの代謝に関与していることを示しました。この研究から、コビメチニブは十分に吸収されていたと結論付けました（分数吸収、FA = 0.88）。この良好な吸収と以前に決定された低肝クリアランスを考えると、全身性曝露は予想よりも低かった（BioAvailability、F = 0.28）。腸の代謝がコビメチニブの経口バイオアベイラビリティを強く弱めたと仮定しました。この仮説を支持すると、腸壁除去（FG）を逃れる画分は、この研究のFおよびFAに基づいて0.37と推定され、絶対バイオアベイラビリティ研究（F = FA×FH×FG）から肝除去（FH）を逃がしました。生理学的にベースの薬物動態モデリングは、口頭プロファイルを適切に説明するために腸のクリアランスを含める必要があることも示しました。これらの集合データは、コビメチニブが口腔投与後によく吸収され、その性質に寄与する腸の最初のパス代謝と広く代謝されたことを示唆しました。
MEK阻害剤であるコビメチニブの薬物動態、代謝、および排泄は、単一の20 mg（200μCI）経口用量に続いて健康な男性被験者（n = 6）で特徴付けられました。変更されていないコビメチニブとM16（加水分解コビメチニブのグリシンコンジュゲート）は主要な循環種であり、それぞれ摂取後48時間までの血漿中の薬物関連材料の20.5％と18.3％を占めています。他の循環代謝産物は軽微で、血漿中の薬物関連材料の10％未満を占めています。投与された放射能の総回収率は94.3％（±1.6％、S.D。）で、糞便で76.5％（±2.3％）、尿中は17.8％（±2.5％）でした。代謝産物プロファイリングは、コビメチニブがそれぞれ尿および糞便の不変の薬物として残っている用量の1.6％と6.6％で広範囲に代謝されていたことを示しました。in vitroの表現型の実験は、CYP3A4が主にコビメチニブの代謝に関与していることを示しました。この研究から、コビメチニブは十分に吸収されていたと結論付けました（分数吸収、FA = 0.88）。この良好な吸収と以前に決定された低肝クリアランスを考えると、全身性曝露は予想よりも低かった（BioAvailability、F = 0.28）。腸の代謝がコビメチニブの経口バイオアベイラビリティを強く弱めたと仮定しました。この仮説を支持すると、腸壁除去（FG）を逃れる画分は、この研究のFおよびFAに基づいて0.37と推定され、絶対バイオアベイラビリティ研究（F = FA×FH×FG）から肝除去（FH）を逃がしました。生理学的にベースの薬物動態モデリングは、口頭プロファイルを適切に説明するために腸のクリアランスを含める必要があることも示しました。これらの集合データは、コビメチニブが口腔投与後によく吸収され、その性質に寄与する腸の最初のパス代謝と広く代謝されたことを示唆しました。
The pharmacokinetics, metabolism, and excretion of cobimetinib, a MEK inhibitor, were characterized in healthy male subjects (n = 6) following a single 20 mg (200 μCi) oral dose. Unchanged cobimetinib and M16 (glycine conjugate of hydrolyzed cobimetinib) were the major circulating species, accounting for 20.5% and 18.3% of the drug-related material in plasma up to 48 hours postdose, respectively. Other circulating metabolites were minor, accounting for less than 10% of drug-related material in plasma. The total recovery of the administered radioactivity was 94.3% (±1.6%, S.D.) with 76.5% (±2.3%) in feces and 17.8% (±2.5%) in urine. Metabolite profiling indicated that cobimetinib had been extensively metabolized with only 1.6% and 6.6% of the dose remaining as unchanged drug in urine and feces, respectively. In vitro phenotyping experiments indicated that CYP3A4 was predominantly responsible for metabolizing cobimetinib. From this study, we concluded that cobimetinib had been well absorbed (fraction absorbed, Fa = 0.88). Given this good absorption and the previously determined low hepatic clearance, the systemic exposures were lower than expected (bioavailability, F = 0.28). We hypothesized that intestinal metabolism had strongly attenuated the oral bioavailability of cobimetinib. Supporting this hypothesis, the fraction escaping gut wall elimination (Fg) was estimated to be 0.37 based on F and Fa from this study and the fraction escaping hepatic elimination (Fh) from the absolute bioavailability study (F = Fa × Fh × Fg). Physiologically based pharmacokinetics modeling also showed that intestinal clearance had to be included to adequately describe the oral profile. These collective data suggested that cobimetinib was well absorbed following oral administration and extensively metabolized with intestinal first-pass metabolism contributing to its disposition.
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