ギャップジャンクションのゲートキーパーとしてPKAを固定しました

キナーゼアンカータンパク質（AKAP）に結合した固定プロテインキナーゼA（PKA）は、定義された細胞内マイクロドメインのcAMPの局所的な増加の効果を媒介し、cAMP-PKAシグナル伝達の特異性を明確な細胞間刺激に保持します。ギャップジャンクションは、小分子の通信と移動の手段を提供するコネキシンタンパク質によって構成された隣接する細胞間の毛穴です。PKAシグナル伝達はヒト栄養芽層細胞融合を促進することが知られていますが、コネキシン43（CX43）を介したギャップジャンクション通信は、このプロセスの前提条件です。我々は最近、栄養芽層融合が既知のAKAPであるエズリンによって調節され、CX43に結合し、近視のギャップジャンクションでPKAを配信することを実証しました。エズリン-CX43相互作用の破壊により、CX43のPKA依存性リン酸化が廃止され、ギャップジャンクション通信とその後の細胞融合が廃止されることがわかりました。ギャップジャンクションコミュニケーションを調節するPKA-Ezrin-CX43の高分子複合体を調節することは、さまざまな細胞タイプのcAMPシグナル伝達に応答したリン酸化によるCX43ギャップ接合の開口部を制御する一般的なメカニズムを構成することを提案します。

Anchored protein kinase A (PKA) bound to A Kinase Anchoring Protein (AKAP) mediates effects of localized increases in cAMP in defined subcellular microdomains and retains the specificity in cAMP-PKA signaling to distinct extracellular stimuli. Gap junctions are pores between adjacent cells constituted by connexin proteins that provide means of communication and transfer of small molecules. While the PKA signaling is known to promote human trophoblast cell fusion, the gap junction communication through connexin 43 (Cx43) is a prerequisite for this process. We recently demonstrated that trophoblast fusion is regulated by ezrin, a known AKAP, which binds to Cx43 and delivers PKA in the vicinity gap junctions. We found that disruption of the ezrin-Cx43 interaction abolished PKA-dependent phosphorylation of Cx43 as well as gap junction communication and subsequently cell fusion. We propose that the PKA-ezrin-Cx43 macromolecular complex regulating gap junction communication constitutes a general mechanism to control opening of Cx43 gap junctions by phosphorylation in response to cAMP signaling in various cell types.