ヒストン脱アセチラーゼ媒介AMWAP発現のサイレンシングは、シスプラチン腎毒性に寄与します

シスプラチン誘発性腎障害は、固形腫瘍の治療中の癌患者の深刻な問題です。現在、シスプラチン腎毒性を治療または予防する治療法はありません。ヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）阻害はシスプラチン抗腫瘍活性を増大させるため、HDAC阻害剤がシスプラチン誘発性腎毒性を防ぎ、基礎メカニズムを測定できるかどうかをテストしました。シスプラチンは、腎臓のいくつかのHDACの発現を上方制御しました。臨床的に使用されたトリコスタチンA抑制されたシスプラチン誘発性腎障害、炎症、および上皮細胞アポトーシスによるHDACの阻害。さらに、トリコスタチンAは、シスプラチン処理で増強された上皮細胞における、新規の抗炎症タンパク質、活性化ミクログリア/マクロファージWAPドメインタンパク質（AMWAP）を上方制御しました。興味深いことに、HDAC1および-2特異的阻害剤は、上皮細胞のAMWAPを強力に上方制御するのに十分です。組換えAMWAPまたはその上皮細胞特異的過剰発現の投与は、シスプラチン誘発性腎機能障害を減らしました。さらに、AMWAP治療は上皮細胞アポトーシスを抑制し、AMWAP発現のsiRNAベースのノックダウンは、in vitroで上皮細胞アポトーシスのトリコスタチンA媒介抑制を廃止しました。したがって、AMWAPのHDACを介したサイレンシングは、シスプラチン腎毒性に寄与する可能性があります。したがって、HDAC1および-2特異的阻害剤またはAMWAPは、シスプラチン腎毒性の予防のための有用な治療薬になる可能性があります。

Cisplatin-induced acute kidney injury is a serious problem in cancer patients during treatment of solid tumors. Currently, there are no therapies available to treat or prevent cisplatin nephrotoxicity. Since histone deacetylase (HDAC) inhibition augments cisplatin anti-tumor activity, we tested whether HDAC inhibitors can prevent cisplatin-induced nephrotoxicity and determined the underlying mechanism. Cisplatin upregulated the expression of several HDACs in the kidney. Inhibition of HDAC with clinically used trichostatin A suppressed cisplatin-induced kidney injury, inflammation, and epithelial cell apoptosis. Moreover, trichostatin A upregulated the novel anti-inflammatory protein, activated microglia/macrophage WAP domain protein (AMWAP), in epithelial cells which was enhanced with cisplatin treatment. Interestingly, HDAC1 and -2 specific inhibitors are sufficient to potently upregulate AMWAP in epithelial cells. Administration of recombinant AMWAP or its epithelial cell-specific overexpression reduced cisplatin-induced kidney dysfunction. Moreover, AMWAP treatment suppressed epithelial cell apoptosis, and siRNA-based knockdown of AMWAP expression abolished trichostatin A-mediated suppression of epithelial cell apoptosis in vitro. Thus, HDAC-mediated silencing of AMWAP may contribute to cisplatin nephrotoxicity. Hence, HDAC1 and -2 specific inhibitors or AMWAP could be useful therapeutic agents for the prevention of cisplatin nephrotoxicity.