マウスのIgGおよびさまざまなFC融合タンパク質の薬物動態特性

IgG FC領域への融合は、治療タンパク質の半減期を拡張するための確立された戦略です。ただし、ほとんどのFC融合タンパク質は、IgGの長い半減期を達成していません。SCFV-FC融合タンパク質が対応するIgG分子よりも短い半減期を示すという発見に基づいて、さまざまな抗体由来のFC融合タンパク質の比較研究を実施しました。シングルチェーンFV（SCFV）およびシングルチェーンディアボディ（SCDB）分子がFC領域への融合が、シングルチェーンバージョンと比較して大幅に拡張された半減期を備えた融合タンパク質で収量することを確認できます。ただし、IgGのサイズに似たサイズの融合タンパク質、たとえばSCDB-FCでさえ、IgG分子と同じ長さの半減期がありませんでした。酸性および中性条件下での新生児FC受容体（FCRN）への結合は、IgGおよびすべてのFC融合タンパク質で類似していた。しかし、生理学的放出メカニズムを反映して、酸性から中性のpHにシフトすることによって誘導されるFCRN結合タンパク質の解離のために、IgGとFC融合タンパク質の間に違いが観察され、FCRNからFCRNへのpH依存性放出の速度論の寄与をさらにサポートしました。IgGおよびFC融合タンパク質の薬物動態特性。

Fusion to an IgG Fc region is an established strategy to extend the half-life of therapeutic proteins. Most Fc fusion proteins, however, do not achieve the long half-life of IgGs. Based on findings that scFv-Fc fusion proteins exhibit a shorter half-life than the corresponding IgG molecules, we performed a comparative study of different antibody-derived Fc fusion proteins. We could confirm that fusion of single-chain Fv (scFv) and single-chain diabody (scDb) molecules to an Fc region yields in fusion proteins with substantially extended half-lives compared with the single-chain versions. However, even fusion proteins with a size similar to that of IgG, e.g., scDb-Fc, did not have a half-life as long as an IgG molecule. Binding to the neonatal Fc receptor (FcRn) under acidic and neutral conditions was similar for IgG and all Fc fusion proteins. However, we observed differences between IgG and the Fc fusion proteins for dissociation of FcRn-bound proteins induced by shifting from acidic to neutral pH, reflecting the physiological release mechanism, further supporting a contribution of the kinetics of pH-dependent release from FcRn to the pharmacokinetic properties of IgG and Fc fusion proteins.