染色体15および機能的多型の半分化する削除による自閉症スペクトラム障害に関連する新規疾患遺伝子Neo1のマスキング解除

背景：自閉症スペクトラム障害（ASD）は、高度な遺伝性を伴う神経発達障害ですが、遺伝的根拠は非常に不均一です。染色体15Q24の微小脱落は、ASD患者の再発性ゲノム変化であることが実証されています。興味深いことに、ニューロン移動遺伝子は、ASDの病因と特に関連しています。Neo1は15q24にあり、皮質介在ニューロンの移動と軸索ガイダンスに関与する膜受容体であるNeogeninをエンコードします。ASD患者には、Neo1遺伝子のコピーが1つ削除され、もう1つのコピーが原ジェニック変異により破壊されていると仮定しました。 結果：ASDの66人のHAN中国患者のコホートからの2人の個人のNEO1の両方の対立遺伝子の遺伝的変化を特定します。1人の患者で、Neo1遺伝子を含む15q23q24.1でhemizygous 1.97-MB欠失、neo1、c.3388c> t（p.arg1130cys）のミスセンスバリアント、およびc.2204-14_2204-2dup、c.2204-14_2204-2dup、intron spoce intron 14 of 14の重複。さらに、2人目の患者がNeo1の複合ヘテロ接合体であることを特定しました。c.3388c> tおよびc.2204-14_2204-2DUPに加えて、Neo1、c.302g> a（p.arg101his）の新しいミスセンスバリアントが2人目の患者で検出されました。c.3388c> tは、中国人の中国人で0.045の対立遺伝子頻度を持つ単一のヌクレオチド多型です。in silicoおよび機能分析は、ネオゲンの核局在信号（NLS）ドメインに位置するp.Arg1130Cysがネオゲンの核移行不良をもたらしたことを示しました。 結論：hemizygous 15Q削除は、皮質介在ニューロンの発達において極めて重要な役割を果たすNeo1の劣性機能多型を明らかにします。私たちの研究は、NEO1を人間のASDと結びつける最初の証拠を提供します。

BACKGROUND: Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders with a high degree of heritability, but the genetic basis is exceedingly heterogeneous. Microdeletions of chromosome 15q24 have been demonstrated to be recurrent genomic alterations in ASD patients. Of interest, neuronal migration genes are of particular relevance to the pathogenesis of ASD. NEO1 is located in 15q24 and encodes for neogenin, a membrane receptor involved in cortical interneuron migration and axon guidance. We postulated that the ASD patient has one copy of the NEO1 gene deleted and the other copy disrupted by intragenic mutation. RESULTS: We identify genetic changes in both alleles of NEO1 in two individuals from a cohort of 66 Han Chinese patients with ASD. In one patient, we detected a hemizygous 1.97-Mb deletion at 15q23q24.1 encompassing the NEO1 gene, a missense variant in NEO1, c.3388C>T (p.Arg1130Cys), and a duplication, c.2204-14_2204-2dup, in the acceptor splice site of intron 14 of NEO1. Furthermore, we identified a second patient was a compound heterozygote for NEO1. A novel missense variant in NEO1, c.302G>A (p.Arg101His), in addition to c.3388C>T and c.2204-14_2204-2dup was detected in the second patient. The c.3388C>T is a single nucleotide polymorphism with allele frequency of 0.045 in Han Chinese individuals. In silico and functional analyses indicated that p.Arg1130Cys, located at the nuclear localization signal (NLS) domain of neogenin led to defective nuclear translocation of neogenin. CONCLUSIONS: The hemizygous 15q deletion unmasks the recessive functional polymorphism in NEO1 which plays a pivotal role in cortical interneuron development. Our study provides the first evidence linking NEO1 with ASD in humans.