カルボキシアミドトリアゾールは、癌細胞の酸化的リン酸化を阻害し、解糖阻害阻害と相乗的な抗癌効果を発揮します

癌細胞の代謝を標的とすることは、がんに対する有望な戦略です。ここでは、抗がん薬カルボキシアミドトリアゾール（CAI）が初めて癌細胞のミトコンドリア呼吸を阻害し、エネルギー代謝をさらに乱すことにより抗がん活性を高める方法を見つけたことを確認しました。CAIは、癌細胞とインキュベートすると、グルコースの取り込みと乳酸産生を促進しました。癌細胞の酸化的リン酸化（OxPHOS）はCAIによって阻害され、呼吸鎖複合体の活性の低下は1つの説明になる可能性があります。CAIの抗癌効果は、2-デオキシグルコース（2-dg）と組み合わせると大幅に増強されました。CAIと2-DGの組み合わせで治療された癌細胞は、G2/M相で逮捕されました。アポトーシスと壊死率も増加しました。マウスの異種移植モデルでは、この組み合わせは十分に許容され、腫瘍の成長を遅らせました。癌細胞の生存の障害は有意な細胞ATP減少と関連しており、CAIと2-DGの組み合わせがエネルギー経路の二重阻害を引き起こす戦略の1つである可能性があることを示唆しています。腫瘍。

Targeting cancer cell metabolism is a promising strategy against cancer. Here, we confirmed that the anti-cancer drug carboxyamidotriazole (CAI) inhibited mitochondrial respiration in cancer cells for the first time and found a way to enhance its anti-cancer activity by further disturbing the energy metabolism. CAI promoted glucose uptake and lactate production when incubated with cancer cells. The oxidative phosphorylation (OXPHOS) in cancer cells was inhibited by CAI, and the decrease in the activity of the respiratory chain complex I could be one explanation. The anti-cancer effect of CAI was greatly potentiated when being combined with 2-deoxyglucose (2-DG). The cancer cells treated with the combination of CAI and 2-DG were arrested in G2/M phase. The apoptosis and necrosis rates were also increased. In a mouse xenograft model, this combination was well tolerated and retarded the tumor growth. The impairment of cancer cell survival was associated with significant cellular ATP decrease, suggesting that the combination of CAI and 2-DG could be one of the strategies to cause dual inhibition of energy pathways, which might be an effective therapeutic approach for a broad spectrum of tumors.