日本の皮膚を模倣しているマウスモデルのロドデノール誘発性白血病

背景：ロードデンドロール、4-（4-ヒドロキシフェニル）-2-ブタノール、ロドデノール（®）（RD）は、自然に発生するフェノール化合物であり、皮膚照明/ホワイトニング化粧品のチロシナーゼ阻害剤として開発されました。2013年、RDを含む皮膚を輝かせる化粧品を使用して、消費者で皮膚の剥離が報告されました。この状態は、RD誘発性白血病と呼ばれます。 目的：RD誘発性白血病の病因は、まだほとんど不明です。ここでは、RDの脱落の可能性を評価するために、RDを局所的に適用することにより、白血球の新しいマウスモデルを開発しました。 方法：この研究には、表皮に分布したメラノサイトを伴う毛のないHK14-SCF TGマウスを使用しました。RDは、マウスの背側皮膚に毎日28日間塗布されました。次に、これらのマウスから採取した生検サンプルで免疫組織学的、生化学的、および電子顕微鏡分析を実施しました。 結果：RD処理部位の脱落は14日目に登場しました。組織学的検査では、7日目に表皮メラニン細胞の喪失が示されました。-scf tg、しかしチロシナーゼ活性はありません。生化学的分析により、RD-キノンのRD処理部位と代謝物、すなわち、非タンパク質チオール付加物とタンパク質-sh付加物で、エウメラニンの含有量が減少したことが生成されました。電子顕微鏡分析により、メラニン含有オートファゴソームと拡張した小胞体（ER）に典型的な電子密度の高い材料を含む二重膜壁構造が明らかになりました。 結論：これらのデータは、RDがチロシナーゼ依存性メラノサイト細胞毒性を発揮し、オートファジー経路の活性化によるERストレスのチロシナーゼ依存性蓄積がメラニン細胞細胞毒性に寄与したことを示唆しました。

BACKGROUND: Rhododendrol, 4-(4-hydroxyphenyl)-2-butanol, Rhododenol(®) (RD), a naturally occurring phenolic compound, was developed as a tyrosinase inhibitor for skin-lightening/whitening cosmetics. In 2013, skin depigmentation was reported in consumers using RD-containing skin-brightening cosmetics; this condition is called RD-induced leukoderma. OBJECTIVE: The etiology of RD-induced leukoderma is still largely unknown. Here, to assess the depigmentation potential of RD, we developed a new mouse model of leukoderma by topically applying RD. METHODS: Hairless hk14-SCF Tg mice with melanocytes distributed in the epidermis were used for this study. RD was applied on the dorsal skin of the mice daily for 28 days. Then, immunohistological, biochemical, and electron microscopic analyses were performed on biopsy samples taken from these mice. RESULTS: The depigmentation in the RD-treated sites appeared on Day 14. Histological examination indicated a loss of epidermal melanocytes at Day 7. On the other hand, the melanocyte number did not decrease in the albino mice having the same background as the hairless hk14-SCF Tg, but without tyrosinase activity. Biochemical analyses showed that the eumelanin content decreased in the RD-treated sites and metabolites of RD-quinone, i.e., non-protein thiol adducts and protein-SH adducts, were produced. Electron microscopic analyses revealed double-membrane-walled structures containing electron-dense material, which might be typical for melanin-containing autophagosomes and a dilated endoplasmic reticulum (ER), which would indicate ER stress. CONCLUSIONS: These data suggested that RD exerted tyrosinase-dependent melanocyte cytotoxicity and that tyrosinase-dependent accumulation of ER stress from activation of the autophagy pathway contributed to melanocyte cytotoxicity.