ALK/ROS1阻害剤PF-06463922は、ALK駆動型神経芽細胞腫におけるクリゾチニブに対する一次耐性を克服します

非標識：未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の活性化点変異を抱える神経芽細胞腫は、ALK阻害剤クリゾチニブに異なる敏感であり、特定の変異は内因性クリゾチニブ耐性を付与します。この臨床的障害を克服するために、私たちの目標は、F1174Lなどの扱いにくいALKバリアントを標的とする可能性のある効力を改善した阻害剤を特定することでした。PF-06463922は、ALKバリアント間で高い効力を持ち、in vitroでクリゾチニブよりもALKをより効果的に阻害することがわかります。最も重要なことは、PF-06463922は、神経芽細胞腫のクリゾチニブ耐性およびクリゾチニブ感受性異種移植マウスモデルの両方で、および患者由来の異種移植片の両方で完全な腫瘍の退行を誘導し、Crizotinib耐性F1174LまたはF1245C変異を抱える患者由来の異種移植片。これらの研究は、PF-06463922がクリゾチニブ抵抗性を克服する可能性があり、F1174LおよびF1245C ALK変異型異種移植腫瘍に対する単一の標的剤として前例のない活性を発揮すると同時に、R1275Q異種移植モデルの反応を誘発することを示しています。まとめると、これらの結果は、ALK変異神経芽細胞腫患者の治療のためのPF-06463922を臨床試験に移動させる理論的根拠を提供します。 重要性：次世代ALK/ROS1阻害剤PF-06463922は、原発性クリゾチニブ耐性を備えたALK駆動神経芽細胞腫モデルに比類のない活性を発揮します。私たちの生化学的およびin vivoデータは、再発/耐衝撃性のアルク変異神経芽細胞腫を持つ子供のこの薬剤の発達を迅速に追跡するための前臨床的根拠を提供します。

UNLABELLED: Neuroblastomas harboring activating point mutations in anaplastic lymphoma kinase (ALK) are differentially sensitive to the ALK inhibitor crizotinib, with certain mutations conferring intrinsic crizotinib resistance. To overcome this clinical obstacle, our goal was to identify inhibitors with improved potency that can target intractable ALK variants such as F1174L. We find that PF-06463922 has high potency across ALK variants and inhibits ALK more effectively than crizotinib in vitro. Most importantly, PF-06463922 induces complete tumor regression in both crizotinib-resistant and crizotinib-sensitive xenograft mouse models of neuroblastoma, as well as in patient-derived xenografts harboring the crizotinib-resistant F1174L or F1245C mutations. These studies demonstrate that PF-06463922 has the potential to overcome crizotinib resistance and exerts unprecedented activity as a single targeted agent against F1174L and F1245C ALK-mutated xenograft tumors, while also inducing responses in an R1275Q xenograft model. Taken together, these results provide the rationale to move PF-06463922 into clinical trials for treatment of patients with ALK-mutated neuroblastoma. SIGNIFICANCE: The next-generation ALK/ROS1 inhibitor PF-06463922 exerts unparalleled activity in ALK-driven neuroblastoma models with primary crizotinib resistance. Our biochemical and in vivo data provide the preclinical rationale for fast-tracking the development of this agent in children with relapsed/refractory ALK-mutant neuroblastoma.