PPARαは、Bcl2を破壊することにより細胞アポトーシスを誘導します

PPARαは、細胞の増殖と腫瘍形成を阻害する上で重要な役割を果たすペルオキシソームプロフィラー因子活性化受容体（PPARS）ファミリーに属しますが、分子メカニズムはまだ不明です。ここでは、PPARαがBCL2タンパク質の安定性を管理するE3ユビキチンリガーゼとして機能することを報告します。BCL2タンパク質に物理的に結合したPPARα。このプロセスでは、PPARα/C102はBCL2のBH3ドメインへのPPARα結合にとって重要であり、その後、PPARαはK48結合ポリビキチンをBCL2のリジン-22部位に移し、その結果、ユビキチン化とプロテアソーム依存分解をもたらしました。重要なことに、PPARαの過剰発現は癌細胞化学療法の感受性を高めました。対照的に、サイレンシングされたPPARαはこのイベントを減少させました。これらの発見は、PPARαの新しいメカニズムが内因性BCL2タンパク質の安定性を支配していることを明らかにしました。これは、がん治療の潜在的な薬物標的を提供する癌細胞化学療法の減少につながります。

PPARα belongs to the peroxisome-proliferator-activated receptors (PPARs) family, which plays a critical role in inhibiting cell proliferation and tumorigenesis, while the molecular mechanism is still unclear. Here we report that PPARα serves as an E3 ubiquitin ligase to govern Bcl2 protein stability. PPARα physically bound to Bcl2 protein. In this process, PPARα/C102 was critical for PPARα binding to BH3 domain of Bcl2, subsequently, PPARα transferred K48-linked polyubiquitin to lysine-22 site of Bcl2 resulting in its ubiquitination and proteasome-dependent degradation. Importantly, overexpression of PPARα enhanced cancer cell chemotherapy sensitivity. In contrast, silenced PPARα decreased this event. These findings revealed a novel mechanism of PPARα governed endogenous Bcl2 protein stability leading to reduced cancer cell chemoresistance, which provides a potential drug target for cancer treatment.