受容体相互作用プロテイン 1 キナーゼ阻害剤としての 1-ベンジル-1H-ピラゾール誘導体の設計、合成、および生物学的評価

受容体相互作用プロテイン 1 (RIP1) キナーゼは壊死症において重要な役割を果たしており、RIP1 キナーゼの阻害剤は壊死関連疾患の治療において潜在的な治療的価値があると考えられています。ここでは、RIP1 キナーゼ阻害剤、1-(2,4-ジクロロベンジル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール (1a) の構造最適化について報告します。多くの 1-ベンジル-1H-ピラゾール誘導体が合成され、構造活性相関 (SAR) 分析により、RIP1 キナーゼに対する Kd 値 0.078 μm、細胞壊死阻害アッセイで EC50 値 0.160 μm を示した強力な化合物 4b が発見されました。化合物 4b はまた、L-アルギニン誘発膵炎マウスモデルにおいて膵臓を保護するかなりの能力を示した。

Receptor interacting protein 1 (RIP1) kinase plays an important role in necroptosis, and inhibitors of the RIP1 kinase are thought to have a potential therapeutic value in the treatment of diseases related to necrosis. Herein, we report the structural optimization of a RIP1 kinase inhibitor, 1-(2,4-dichlorobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1a). A number of 1-benzyl-1H-pyrazole derivatives were synthesized and structure-activity relationship (SAR) analysis led to the discovery of a potent compound, 4b, which showed a Kd value of 0.078 μm against the RIP1 kinase and an EC50 value of 0.160 μm in a cell necroptosis inhibitory assay. Compound 4b also displayed considerable ability to protect the pancreas in an l-arginine-induced pancreatitis mouse model.