血小板由来のCXCL12は、CXCR4-CXCR7の異なる関与を通じて、単球機能、生存、マクロファージおよびフォーム細胞への分化を調節します

血小板は、造血前駆細胞の内皮またはマクロファージフォーム細胞への分化を支配するCXCL12（SDF-1）を保存および放出します。CXCL12はCXCR4およびCXCR7を結びつけ、単球/マクロファージ機能を調節します。この研究は、単球機能、生存、および分化に対する血小板由来のCXCL12の影響を媒介するCXCR4-CXCR7の相対的な寄与を解読します。CXCR4-CXCR7がリゲートするCXCL12およびマクロファージ移動阻害因子（MIF）は、MCP-1とは異なり、走化性中にCXCR4内在化とCXCR7外部化を引き起こし、それによって相対受容体の利用可能性に影響を与え、CXCR4内在化とCXCR7外部化を引き起こし、CXCL12およびマクロファージ移動阻害因子（MIF）。in vivoでは、マウスの腹膜炎の誘導後、腹膜液中に血小板と血小板マクロファージが凝集した蓄積が強化されました。浸潤単球の中でのCXCL12、CXCR4、およびCXCR7の相対表面発現も、末梢血と比較して強化されました。CXCR4の関与を通じて、コラーゲンアドヒーの血小板および組換えCXCL12からの血小板由来CXCL12および組換えCXCL12が特に単球の走化性を誘導しました。静的および動的な動脈流条件下での固定化CxCl12およびCxCL12濃縮された活性化血小板表面への単球の接着は、主にCXCR7を介して媒介され、血小板由来CXCL12を中和することにより反規制されました。単球および培養由来M1-M2マクロファージは、CXCR4-CXCR7の参加を含むM2よりも高い培養由来M1マクロファージの食作用の可能性を伴う貪食性血小板です。CXCR7は、血小板由来のCXCL12がBH3模倣誘導アポトーシス（ホスファチジルセリン曝露、カスパーゼ-3活性化、ミトコンドリア膜貫通ポテンシャルの喪失）に対して発揮する単球生存を促進する主要な受容体でした。血小板との共培養実験では、単球が主にCD163（+）マクロファージに分化し、CXCL12中和とCXCR4/CXCR7ブロッキング抗体に減衰しました。さらに、血小板によるOxLDLの取り込みは、他の血小板アゴニストのトラップやコラーゲン関連ペプチド（CRP）と同様に、血小板アポトーシスを誘導しました。CXCL12は、単球およびM1-M2マクロファージによるアポトーシス血小板の食作用を促進し、CXCR4およびCXCR7を介してフォーム細胞への分化を促進しました。したがって、血小板由来のCXCL12は、CXCR4とCXCR7の異なる関与を通じて単球マクロファージ機能を調節する可能性があり、血小板蓄積の部位での炎症における重要な役割を示しています。

Platelets store and release CXCL12 (SDF-1), which governs differentiation of hematopoietic progenitors into either endothelial or macrophage-foam cells. CXCL12 ligates CXCR4 and CXCR7 and regulates monocyte/macrophage functions. This study deciphers the relative contribution of CXCR4-CXCR7 in mediating the effects of platelet-derived CXCL12 on monocyte function, survival, and differentiation. CXCL12 and macrophage migration inhibitory factor (MIF) that ligate CXCR4-CXCR7 induced a dynamic bidirectional trafficking of the receptors, causing CXCR4 internalization and CXCR7 externalization during chemotaxis, thereby influencing relative receptor availability, unlike MCP-1. In vivo we found enhanced accumulation of platelets and platelet-macrophage co-aggregates in peritoneal fluid following induction of peritonitis in mice. The relative surface expression of CXCL12, CXCR4, and CXCR7 among infiltrated monocytes was also enhanced as compared with peripheral blood. Platelet-derived CXCL12 from collagen-adherent platelets and recombinant CXCL12 induced monocyte chemotaxis specifically through CXCR4 engagement. Adhesion of monocytes to immobilized CXCL12 and CXCL12-enriched activated platelet surface under static and dynamic arterial flow conditions were mediated primarily through CXCR7 and were counter-regulated by neutralizing platelet-derived CXCL12. Monocytes and culture-derived-M1-M2 macrophages phagocytosed platelets, with the phagocytic potential of culture-derived-M1 macrophages higher than M2 involving CXCR4-CXCR7 participation. CXCR7 was the primary receptor in promoting monocyte survival as exerted by platelet-derived CXCL12 against BH3-mimetic induced apoptosis (phosphatidylserine exposure, caspase-3 activation, loss of mitochondrial transmembrane potential). In co-culture experiments with platelets, monocytes predominantly differentiated into CD163(+) macrophages, which was attenuated upon CXCL12 neutralization and CXCR4/CXCR7 blocking antibodies. Moreover, OxLDL uptake by platelets induced platelet apoptosis, like other platelet agonists TRAP and collagen-related peptide (CRP). CXCL12 facilitated phagocytosis of apoptotic platelets by monocytes and M1-M2 macrophages, also promoted their differentiation into foam cells via CXCR4 and CXCR7. Thus, platelet-derived CXCL12 could regulate monocyte-macrophage functions through differential engagement of CXCR4 and CXCR7, indicating an important role in inflammation at site of platelet accumulation.