パパベリン血管拡張薬は、PKA依存性メカニズムを介してラット尾動脈筋細胞のL型Ca（2+）電流を刺激します

パパベリンはアヘンアルカロイドであり、主に抗虫剤薬として、および脳および冠状血管拡張薬として使用されます。そのホスホジエステラーゼ阻害活性は、主にサイトゾルのcAMPレベルの増加を促進します。CAMPはL型Ca（2+）チャネル活性を調節することが知られているため、パパベリンが血管チャネル機能に影響を与える可能性があるという命題をテストしました。ラット尾動脈で行われたL型Ca（2+）チャネル[IBA（L）またはICA（L）]を介して、BA（2+）またはCa（2+）電流に対するパパベリンの効果の詳細な分析全細胞または穿孔されたパッチクランプ法のいずれかを使用した筋細胞には、ラット大動脈環に関する機能的研究が伴いました。パパベリンは、穴あきまたは全細胞構成の両方で電流振幅を増加させました。パパベリンによる電流の刺激は、濃度、VH-、周波数、および電荷担当者依存性であり、薬物洗浄によって完全に戻されました。PKA阻害剤H89は、PKG阻害剤RP-8-BR-CGMPS、拮抗パパベリン、ならびにIBMX-（別のホスホジエステラーゼ阻害剤）がIBA（L）刺激を誘導しました。IBMXで前処理した細胞では、パパベリンの適用は電流振幅を増加させることができませんでした。パパベリンは、濃度30μm以上の濃度でのみIBA（L）の不活性化動態を盛り上げ、不活性化曲線の電圧依存性をより多くの負の電位にシフトしました。リングでは、パパベリンの血管除去活性は、ニフェジピンによる以前の治療によって強化されました。結論として、パパベリンはPKA依存性メカニズムを介して血管L型Ca（2+）チャネルを刺激し、その主な血管拡張活性に拮抗します。

Papaverine is an opium alkaloid, primarily used as an antispasmodic drug and as a cerebral and coronary vasodilator. Its phosphodiesterase inhibitory activity promotes increase of cAMP levels mainly in the cytosol. As cAMP is known to modulate L-type Ca(2+) channel activity, here we tested the proposition that papaverine could affect vascular channel function. An in-depth analysis of the effect of papaverine on Ba(2+) or Ca(2+) current through L-type Ca(2+) channel [IBa(L) or ICa(L)], performed in rat tail artery myocytes using either the whole-cell or the perforated patch-clamp method, was accompanied by a functional study on rat aorta rings. Papaverine increased current amplitude under both the perforated or whole-cell configuration. Stimulation of the current by papaverine was concentration-, Vh-, frequency-, and charge carrier-dependent, and fully reverted by drug washout. The PKA inhibitor H89, but not the PKG inhibitor Rp-8-Br-cGMPS, antagonised papaverine- as well as IBMX- (another phosphodiesterase inhibitor) induced IBa(L) stimulation. In cells pre-treated with IBMX, application of papaverine failed to increase current amplitude. Papaverine sped up the inactivation kinetics of IBa(L), though only at concentrations ≥ 30 μM, and shifted the voltage dependence of the inactivation curve to more negative potentials. In rings, the vasorelaxing activity of papaverine was enhanced by previous treatment with nifedipine. In conclusion, papaverine stimulates vascular L-type Ca(2+) channel via a PKA-dependent mechanism, thus antagonising its main vasodilating activity.