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タンパク質とタンパク質ベースの複合体は、自然界の多くの重要なシステムの基礎であり、自然界で起こる反応の包括的な知識を獲得するために、過去数十年に激しい研究の対象となっています。計算アラニンスキャン変異誘発アプローチは、タンパク質界面の研究や、複合体形成の最も重要な残基であるホットスポットの決定に広く使用されてきました。ただし、通常、タンパク質間タンパク質界面の研究に適用されるため、それを変更してタンパク質DNA界面の研究に適用しようとしました。この作業では、7つのタンパク質DNA複合体のMDシミュレーションを実行し、78の変異の結合自由エネルギー項（ΔΔgbinding）の決定に対する異なるパラメーターの変動の影響をテストしました：溶媒表現、内部誘電率、線形、および非線形ポアソン - ボルツマン方程式、一般化された生まれのモデル、シミュレーション時間、分析された構造の数、MD軌跡の数、使用される力場、および関与するエネルギー用語。全体として、この新しいアプローチにより、平均誤差は1.55 kcal/mol、およびp、r、f1、精度、および0.78、0.50、0.61、0.77、および0.92の特異性値をそれぞれ与えました。この改善された計算アラニンスキャン変異誘発アプローチは、この重要なクラスの複合体の挙動を調査するためのツールとして役立つ可能性があります。
タンパク質とタンパク質ベースの複合体は、自然界の多くの重要なシステムの基礎であり、自然界で起こる反応の包括的な知識を獲得するために、過去数十年に激しい研究の対象となっています。計算アラニンスキャン変異誘発アプローチは、タンパク質界面の研究や、複合体形成の最も重要な残基であるホットスポットの決定に広く使用されてきました。ただし、通常、タンパク質間タンパク質界面の研究に適用されるため、それを変更してタンパク質DNA界面の研究に適用しようとしました。この作業では、7つのタンパク質DNA複合体のMDシミュレーションを実行し、78の変異の結合自由エネルギー項（ΔΔgbinding）の決定に対する異なるパラメーターの変動の影響をテストしました：溶媒表現、内部誘電率、線形、および非線形ポアソン - ボルツマン方程式、一般化された生まれのモデル、シミュレーション時間、分析された構造の数、MD軌跡の数、使用される力場、および関与するエネルギー用語。全体として、この新しいアプローチにより、平均誤差は1.55 kcal/mol、およびp、r、f1、精度、および0.78、0.50、0.61、0.77、および0.92の特異性値をそれぞれ与えました。この改善された計算アラニンスキャン変異誘発アプローチは、この重要なクラスの複合体の挙動を調査するためのツールとして役立つ可能性があります。
Proteins and protein-based complexes are the basis of many key systems in nature and have been the subject of intense research in the last decades, in an attempt to acquire comprehensive knowledge of reactions that take place in nature. Computational Alanine Scanning Mutagenesis approaches have been extensively used in the study of protein interfaces and in the determination of the most important residues for complex formation, the Hot-spots. However, as it is usually applied to the study of protein-protein interfaces, we tried to modify and apply it to the study of protein-DNA interfaces, which are also crucial in nature but have not been the subject of as much research. In this work, we carry out MD simulations of seven protein-DNA complexes and tested the influence of the variation of different parameters on the determination of the binding free energy terms (ΔΔGbinding) of 78 mutations: solvent representation, internal dielectric constant, Linear and Nonlinear Poisson-Boltzmann equation, Generalized Born model, simulation time, number of structures analyzed, number of MD trajectories, force field used, and energetic terms involved. Overall, this new approach gave an average error of 1.55 kcal/mol, and P, R, F1, accuracy, and specificity values of 0.78, 0.50, 0.61, 0.77, and 0.92, respectively. This improved computational alanine scanning mutagenesis approach may serve as a tool to explore the behavior of this important class of complexes.
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