低密度リポタンパク質受容体の誘導性劣等層、症状の誘発性劣化者は、脂質異常症の潜在的な治療標的として機能します。

低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のホールマーカーです。循環LDL-Cの70％以上が、肝臓LDL受容体（LDLR）の結合と活性化を通じて代謝されることが示されています。遺伝的LDLR変異は、患者に高コレステロール血症を引き起こします。したがって、LDLRレベルの上昇は、脂質異常症の治療に有益です。LDLR発現は、SREBP2/PCSK9経路によって規制されています。スタチンおよびヒトモノクローナルPCSK9抗体によるSREBP2/PCSK9経路の標的化は、ASVCDの進行を減らすことが示されています。最近の研究では、LDLR（Idol）の誘導性劣化者がLDLRの新規調節因子であることが確認されました。アイドルは、肝臓X受容体（LXR）を介して調節されたE3-ユビキチンリガーゼで、アイドルの翻訳開始部位の上流に結合しています。Idolは、リソソームにおけるLDLRのユビキチン化と分解を通じてLDLR分布を調節します。ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、アイドルの非同義代替RS9370867がおそらく循環LDLレベルの変動に寄与することを明らかにしました。最近の研究では、アイドルがLDLR/SREBP2依存的にPCSK9発現に影響を与えることも実証されました。これらの新しい発見に基づいて、アイドルとPCSK9はLDLR分布に相乗効果があると仮定します。具体的には、アイドルの喪失は肝細胞のLDLR分布を増加させ、その後、糖尿病患者の血清LDL-Cレベルを低下させます。アイドルは、ASCVDの治療の潜在的な治療標的かもしれません。

Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is the hall marker for the atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). It has been shown that over 70% of circulating LDL-C is metabolized through binding and activation of hepatic LDL receptor (LDLR). Genetic LDLR mutations cause hypercholesterolemia in the patients. Therefore, elevation of LDLR levels is beneficial for the treatment of dyslipidemia. LDLR expression is regulated by the SREBP2/PCSK9 pathways. Targeting SREBP2/PCSK9 pathways by statins and human monoclonal PCSK9 antibody has been shown to reduce the progression of ASVCD. Recent studies identified that inducible degrader of LDLR (IDOL) is a novel regulator of LDLR. IDOL is an E3-ubiquitin ligase regulated via liver X receptors (LXRs) binding to the upstream of translation start site of IDOL. IDOL modulates LDLR distribution through ubiquitination and degradation of LDLR in lysosomes. Genome-wide association studies (GWAS) have revealed that the nonsynonymous substitution rs9370867 of IDOL probably contributes to the variability of circulating LDL levels. Recently studies also demonstrated that IDOL influences PCSK9 expression in a LDLR/SREBP2-dependent manner. Based upon these novel findings, we hypothesize that IDOL and PCSK9 would have a synergistic effect on LDLR distribution. Specifically, loss of IDOL increases LDLR distribution in the hepatic cell, and subsequently reduces serum LDL-C levels in dyslipidemic patients. IDOL might be a potential therapeutic target for the treatment of ASCVD.