PDK2阻害によるミトコンドリア酸化の活性化は、頭頸部がんのシスプラチン耐性を逆転させる

解糖から酸化的リン酸化へのシフトを促進する孤児薬であるジクロロ酢酸（DCA）は、癌療法のために再利用されています。本研究では、DCAが頭頸部癌（HNC）のシスプラチン耐性を克服できるかどうかを調査しました。2つのシスプラチン耐性HNC細胞株（AMC-HN4Rおよび-HN9R）、それらの親系統、およびその他のヒトHNC株が使用されました。DCAの単独およびシスプラチンとの組み合わせの効果は、細胞周期、生存率、死、反応性酸素種（ROS）産生、ミトコンドリア膜電位（Δψm）、および前臨床マウス腫瘍異種移植モデルにおけるタンパク質発現を測定することにより評価されました。解糖の増加は、シスプラチンに対する感度の低下と相関し、DCAによって減少しました。シスプラチン耐性細胞は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ2（PDK2）を過剰発現しました。DCAは、Δψmを減少させ、ミトコンドリアROS産生を促進することにより、HNC細胞死を誘導しました。この効果は、抗酸化剤N-アセチル-L-シュタインまたはカスパーゼ媒介アポトーシスの阻害によって減少しました。DCAによるミトコンドリアグルコース酸化の活性化は、最終的に下流のミトコンドリアアポトーシスシグナル伝達を活性化し、化学療法療法癌細胞の死につながりました。したがって、DCAは、in vitroおよびin vivoで耐性を著しく感作しました。高糖度とPDK2の過剰発現は、HNC細胞のシスプラチン耐性に密接に関連しています。後者はDCAによって克服できます。

Dichloroacetate (DCA), an orphan drug that promotes a shift from glycolysis to oxidative phosphorylation, has been repurposed for cancer therapy. The present study investigated whether DCA may overcome cisplatin resistance in head and neck cancer (HNC). Two cisplatin-resistant HNC cell lines (AMC-HN4R and -HN9R), their parental lines, and other human HNC lines were used. The effect of DCA, alone and in combination with cisplatin, was assessed by measuring cell cycle, viability, death, reactive oxygen species (ROS) production, mitochondrial membrane potential (ΔΨm), and protein expression in preclinical mouse tumor xenograft models. Increased glycolysis correlated with decreased sensitivity to cisplatin and was reduced by DCA. Cisplatin-resistant cells overexpressed pyruvate dehydrogenase kinase 2 (PDK2). DCA induced HNC cell death by decreasing ΔΨm and promoting mitochondrial ROS production. This effect was decreased by the antioxidant N-acetyl-l-cysteine or by inhibition of caspase-mediated apoptosis. Activation of mitochondrial glucose oxidation by DCA eventually activated downstream mitochondrial apoptotic signaling, leading to the death of chemoresistant cancer cells. Therefore, DCA significantly sensitized resistant HNC cells to cisplatin in vitro and in vivo. High glycolysis and PDK2 overexpression are closely linked to cisplatin resistance in HNC cells; the latter can be overcome by DCA.