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蓄積の証拠は、スタチンがグルコース利用を損なうことを実証しました。この研究は、PXRがアトルバスタチン障害のグルコース利用に関与したかどうかを調査することを目的としていました。Rifampicin/PCNはPXRアクティベーターコントロールとして機能しました。HEPG2細胞のグルコース利用、グルコース取り込み、GLUT2、GCK、PDK2、PEPCK1、およびG6Paseのタンパク質レベルは測定しました。PXR阻害剤、PXR過剰発現、およびPXR siRNAを適用して、細胞におけるアトルバスタチン障害のグルコース利用におけるPXRの役割を検証しました。高脂肪食摂食により誘導される高コレステロール血症ラット、口頭でのアトルバスタチン（5および10 mg/kg）、プラバスタチン（10 mg/kg）を14日間、または4日間腹腔内を投与されたPCN（35 mg/kg）を投与しました。結果は、グルコースの利用がアトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、リファンピシンによって著しく阻害されることを示しました。ロスバスタチンもプラバスタチンも同様の効果を示さなかった。アトルバスタチンとプラバスタチンは、次の研究のために選択されました。アトルバスタチンとリファンピシンは、グルコースの取り込みを有意に阻害し、GLUT2およびGCKの下方制御を阻害しました。同様に、PXRが過剰発現したGLUT2およびGCKの発現が有意に下方制御され、グルコース利用が障害されました。ケトコナゾールとレスベラトロールは、親および過剰発現PXR細胞の両方で、アトルバスタチンとリファンピシンによるグルコース利用障害を減衰させました。PXRノックダウンは、GLUT2およびGCKタンパク質を有意に上方制御し、アトルバスタチンとリファンピシンによるグルコース消費と取り込みの減少を廃止しました。動物実験により、アトルバスタチンとPCNが食後の高血糖を有意に誘発し、グルコースAUCの増加につながることが示されました。ラット肝臓でのGLUT2およびGCKの発現は、アトルバスタチンとPCNによって著しくダウンレギュレートされました。結論として、アトルバスタチンは、GLUT2およびGCK発現を抑制することにより、肝細胞でのグルコース利用を障害しました。これは、PXRの活性化によるものである可能性があります。
蓄積の証拠は、スタチンがグルコース利用を損なうことを実証しました。この研究は、PXRがアトルバスタチン障害のグルコース利用に関与したかどうかを調査することを目的としていました。Rifampicin/PCNはPXRアクティベーターコントロールとして機能しました。HEPG2細胞のグルコース利用、グルコース取り込み、GLUT2、GCK、PDK2、PEPCK1、およびG6Paseのタンパク質レベルは測定しました。PXR阻害剤、PXR過剰発現、およびPXR siRNAを適用して、細胞におけるアトルバスタチン障害のグルコース利用におけるPXRの役割を検証しました。高脂肪食摂食により誘導される高コレステロール血症ラット、口頭でのアトルバスタチン（5および10 mg/kg）、プラバスタチン（10 mg/kg）を14日間、または4日間腹腔内を投与されたPCN（35 mg/kg）を投与しました。結果は、グルコースの利用がアトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、リファンピシンによって著しく阻害されることを示しました。ロスバスタチンもプラバスタチンも同様の効果を示さなかった。アトルバスタチンとプラバスタチンは、次の研究のために選択されました。アトルバスタチンとリファンピシンは、グルコースの取り込みを有意に阻害し、GLUT2およびGCKの下方制御を阻害しました。同様に、PXRが過剰発現したGLUT2およびGCKの発現が有意に下方制御され、グルコース利用が障害されました。ケトコナゾールとレスベラトロールは、親および過剰発現PXR細胞の両方で、アトルバスタチンとリファンピシンによるグルコース利用障害を減衰させました。PXRノックダウンは、GLUT2およびGCKタンパク質を有意に上方制御し、アトルバスタチンとリファンピシンによるグルコース消費と取り込みの減少を廃止しました。動物実験により、アトルバスタチンとPCNが食後の高血糖を有意に誘発し、グルコースAUCの増加につながることが示されました。ラット肝臓でのGLUT2およびGCKの発現は、アトルバスタチンとPCNによって著しくダウンレギュレートされました。結論として、アトルバスタチンは、GLUT2およびGCK発現を抑制することにより、肝細胞でのグルコース利用を障害しました。これは、PXRの活性化によるものである可能性があります。
Accumulating evidences demonstrated that statins impaired glucose utilization. This study was aimed to investigate whether PXR was involved in the atorvastatin-impaired glucose utilization. Rifampicin/PCN served as PXR activator control. Glucose utilization, glucose uptake, protein levels of GLUT2, GCK, PDK2, PEPCK1 and G6Pase in HepG2 cells were measured. PXR inhibitors, PXR overexpression and PXR siRNA were applied to verify the role of PXR in atorvastatin-impaired glucose utilization in cells. Hypercholesterolemia rats induced by high fat diet feeding, orally received atorvastatin (5 and 10 mg/kg), pravastatin (10 mg/kg) for 14 days, or intraperitoneally received PCN (35 mg/kg) for 4 days. Results showed that glucose utilization was markedly inhibited by atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, lovastatin and rifampicin. Neither rosuvastatin nor pravastatin showed the similar effect. Atorvastatin and pravastatin were selected for the following study. Atorvastatin and rifampicin significantly inhibited glucose uptake and down-regulated GLUT2 and GCK expressions. Similarly, overexpressed PXR significantly down-regulated GLUT2 and GCK expressions and impaired glucose utilization. Ketoconazole and resveratrol attenuated the impaired glucose utilization by atorvastatin and rifampicin in both parental and overexpressed PXR cells. PXR knockdown significantly up-regulated GLUT2 and GCK proteins and abolished the decreased glucose consumption and uptake by atorvastatin and rifampicin. Animal experiments showed that atorvastatin and PCN significantly elicited postprandial hyperglycemia, leading to increase in glucose AUC. Expressions of GLUT2 and GCK in rat livers were markedly down-regulated by atorvastatin and PCN. In conclusion, atorvastatin impaired glucose utilization in hepatocytes via repressing GLUT2 and GCK expressions, which may be partly due to PXR activation.
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