ヒトの心臓イオンチャネルに対するバノキセリンの効果の定量的プロファイリングと心臓リスクへのその応用

バノキセリンは、パーキンソニズム、うつ病、コカイン中毒のために臨床試験を受けていますが、有効性がありませんでした。ハーグの強力なブロッカーですが、深刻な有害事象は生成されませんでした。予想外の結果は、複数のイオンチャネル効果（マウス）を相殺することに起因しました。Vanoxerineの効果は非常に周波数依存性であり、心房細動と羽ばたきの治療のためにそれを再配置しました。Vanoxerineは、動物モデルでAF/AFLを終了し、用量を帯びた臨床試験を終えました。正常なリズムへの復帰は、QT延長と関連していたが、トルサード・ド・ポイント（TDP）の不整数マーカーはない。QT/TDPの不一致を理解するために、定量的プロファイリングを使用し、バノキセリンと、扱いやすいAF、ベラパミル、非トルサドゲニックマウスの比較、およびトルサドジーマウスの比較に使用される選択的なHergブロッキングトルサドゲンと比較しました。臨床的に関連する濃度では、ベラパミルはhcav1.2とhergをブロックしました。急性実験とシミュレーションでは、ドフェチリドは脱分極（EAD）と不整脈後に早期に生成されましたが、ベラパミル、バノキセリン、およびbepridilは、不整脈マーカーを生成しませんでした。マウスの薬物のみが、一晩曝露した後、bepridilのみを阻害しました。結果は、CIPAアッセイのマウスに重点を置いています。さらに、HERGの人身売買抑制をCIPAに追加することを提案します。

Vanoxerine has been in clinical trials for Parkinsonism, depression and cocaine addiction but lacked efficacy. Although a potent blocker of hERG, it produced no serious adverse events. We attributed the unexpected result to offsetting Multiple Ion Channel Effects (MICE). Vanoxerine's effects were strongly frequency-dependent and we repositioned it for treatment of atrial fibrillation and flutter. Vanoxerine terminated AF/AFL in an animal model and a dose-ranging clinical trial. Reversion to normal rhythm was associated with QT prolongation yet absent proarrhythmia markers for Torsade de Pointes (TdP). To understand the QT/TdP discordance, we used quantitative profiling and compared vanoxerine with dofetilide, a selective hERG-blocking torsadogen used for intractable AF, verapamil, a non-torsadogenic MICE comparator and bepridil, a torsadogenic MICE comparator. At clinically relevant concentrations, verapamil blocked hCav1.2 and hERG, as did vanoxerine and bepridil both of which also blocked hNav1.5. In acute experiments and simulations, dofetilide produced early after depolarizations (EADs) and arrhythmias, whereas verapamil, vanoxerine and bepridil produced no proarrhythmia markers. Of the MICE drugs only bepridil inhibited hERG trafficking following overnight exposure. The results are consistent with the emphasis on MICE of the CiPA assay. Additionally we propose that trafficking inhibition of hERG be added to CiPA.