翻訳プロファイリングは、運動ニューロンで開始された損傷のカスケードを識別し、変異体SOD1を介したALSでグリアに広がります

筋萎縮性側索硬化症（ALS） - スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）の原因変異の遍在性発現は、非細胞自律麻痺性疾患を引き起こします。リボソーム親和性精製とハイスループットシーケンスを組み合わせることにより、変異体SOD1依存性のカスケードの細胞型固有の変化が特定されました。初期変異依存性損傷は運動ニューロンに限定され、シナプスおよび代謝異常、小胞体（ER）ストレス、および展開されたタンパク質応答のPRKR様ERキナーゼ（PERK）群の選択的活性化が含まれます。PERKの活性化は、運動ニューロンの自然に低いレベルのERシャペロンとして識別するものと相関しています。星状細胞の初期の変化は、炎症と代謝に関与し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体および肝臓X受容体転写因子の標的である遺伝子で発生します。ミエル化および脂質シグナル伝達経路の調節不全およびETS転写因子の活性化は、疾患の開始後にのみ乏突起伸他類で発生します。したがって、病因は、運動ニューロンで開始される細胞型選択的損傷の一時的なカスケードを伴い、グリア駆動疾患の伝播内でその後の損傷をもたらします。

Ubiquitous expression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-causing mutations in superoxide dismutase 1 (SOD1) provokes noncell autonomous paralytic disease. By combining ribosome affinity purification and high-throughput sequencing, a cascade of mutant SOD1-dependent, cell type-specific changes are now identified. Initial mutant-dependent damage is restricted to motor neurons and includes synapse and metabolic abnormalities, endoplasmic reticulum (ER) stress, and selective activation of the PRKR-like ER kinase (PERK) arm of the unfolded protein response. PERK activation correlates with what we identify as a naturally low level of ER chaperones in motor neurons. Early changes in astrocytes occur in genes that are involved in inflammation and metabolism and are targets of the peroxisome proliferator-activated receptor and liver X receptor transcription factors. Dysregulation of myelination and lipid signaling pathways and activation of ETS transcription factors occur in oligodendrocytes only after disease initiation. Thus, pathogenesis involves a temporal cascade of cell type-selective damage initiating in motor neurons, with subsequent damage within glia driving disease propagation.