マントル細胞リンパ腫細胞株におけるベンダムスチンとBTK阻害剤の相乗的な細胞毒性

背景：Bendamustineは、マントル細胞リンパ腫（MCL）を含むB細胞悪性腫瘍において、単独で他の薬剤と組み合わせて効果的です。この研究では、MCL細胞死と基礎メカニズムに対するベンダムスチンとブルートンチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤PCI-32765の併用効果を調査しました。 材料と方法：細胞毒性は、3-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウム（MIT）アッセイによって調べられました。アポトーシスはアネキシンV/ヨウ化プロピジウム染色によって評価され、タンパク質の発現はウエスタンブロッティングによって分析されました。 結果：Bendamustineと組み合わせると、PCI-32765はMCL細胞株JEKO-1の成長阻害に相乗効果を示しました。カスパーゼ-3およびポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの切断が増加し、アポトーシス誘導が強化されたことを示しています。さらに、この組み合わせにより、サイクリンD1のタンパク質発現が減少しました。リン酸化V-AKTマウス胸腺胸腺ウイルス性癌遺伝子ホモログ1（Akt）（Ser473）もダウンレギュレートされており、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/Aktシグナル伝達経路の抑制を示唆しています。 結論：BendamustineおよびBTK阻害剤との併用治療は、MCL療法に効果的である可能性があります。

BACKGROUND: Bendamustine is effective in B-cell malignancies, including mantle cell lymphoma (MCL), alone and in combination with other agents. This study investigated the combination effect of bendamustine and the Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor PCI-32765 on MCL cell death and the underlying mechanisms. MATERIALS AND METHODS: Cytotoxicity was examined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MIT) assay. Apoptosis was assessed by annexin V/propidium iodide staining and protein expression was analyzed by western blotting. RESULTS: When combined with bendamustine, PCI-32765 showed a synergistic effect on growth inhibition of the MCL cell line Jeko-1. Cleavage of caspase-3 and poly-(ADP-ribose) polymerase was increased, indicating enhanced apoptosis induction. In addition, this combination decreased the protein expression of cyclin D1. Phosphorylated v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 (AKT) (Ser473) was also down-regulated, suggesting a suppression of the phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling pathway. CONCLUSION: Combination treatment with bendamustine and a BTK inhibitor may be effective in MCL therapy.