人間の暴露制限の不確実性とばらつき - シプロフロキサシンとメトトレキサートのための化学的固有のアプローチ

毒性閾値を持つ化学物質のヒト曝露限界（HEL）は、曝露期間、種の感受性、および個々の感度の変動を説明するデフォルトの評価因子を使用して伝統的に導出されています。本論文は、人間のハザードの特性評価とヘルの導出に関する確率的アプローチを詳述しています。これは、WHO-IPCによって最近提案されたハザードの特性評価の不確実性を評価および表現するためのフレームワークを拡張します。毒性力学における人間の変動性の組み込みは、有害転帰経路（AOP）間の変動に基づいていました。さらに、個人間の変動と不確実性の原因は、派生プロセス全体で個別に伝播されます。結果は、関連する不確実性の推定値とともに、事前に選択された臨界効果レベルを超える母集団の割合を定量化する2次元の人間の用量分布です。これにより、ポリシーメーカーは、人口の割合を保護するための個別の基準と評価の信頼レベルを設定できます。不確実性を減らすための新しい研究を計画するために、人間の用量分布の不確実性の主な原因を特定できます。さらに、このアプローチにより、特定の亜集団の相対的なリスクの定量化が可能になります。このアプローチは、2つの医薬品、すなわち抗生物質シプロフロキサシンと抗腫瘍性メトトレキサートについて実証されています。両方の物質について、確率的HELは、主に次のような不確実性に影響されます。（1）出発点（POD）、（2）亜急性毒性から慢性毒性への外挿、および（3）種間外挿。ただし、2次元の人間の用量分布の尾を評価すると、つまり、人間の暴露制限の導出に関連するセクションで、毒性力学の個人間変動も重要になります。

Human exposure limits (HELs) for chemicals with a toxicological threshold are traditionally derived using default assessment factors that account for variations in exposure duration, species sensitivity and individual sensitivity. The present paper elaborates a probabilistic approach for human hazard characterization and the derivation of HELs. It extends the framework for evaluating and expressing uncertainty in hazard characterization recently proposed by WHO-IPCS, i.e. by the incorporation of chemical-specific data on human variability in toxicokinetics. The incorporation of human variability in toxicodynamics was based on the variation between adverse outcome pathways (AOPs). Furthermore, sources of interindividual variability and uncertainty are propagated separately throughout the derivation process. The outcome is a two-dimensional human dose distribution that quantifies the population fraction exceeding a pre-selected critical effect level with an estimate of the associated uncertainty. This enables policy makers to set separate standards for the fraction of the population to be protected and the confidence level of the assessment. The main sources of uncertainty in the human dose distribution can be identified in order to plan new research for reducing uncertainty. Additionally, the approach enables quantification of the relative risk for specific subpopulations. The approach is demonstrated for two pharmaceuticals, i.e. the antibiotic ciprofloxacin and the antineoplastic methotrexate. For both substances, the probabilistic HEL is mainly influenced by uncertainty originating from: (1) the point of departure (PoD), (2) extrapolation from sub-acute to chronic toxicity and (3) interspecies extrapolation. However, when assessing the tails of the two-dimensional human dose distributions, i.e. the section relevant for the derivation of human exposure limits, interindividual variability in toxicodynamics also becomes important.