新生児の胆汁うっ滞における高レベルのオキシステロール：ニーマンピック型C型の生化学マーカーの分析の落とし穴

背景：Niemann-Pick Disease Cype C（NPC）は、進行性神経学的劣化を特徴とするまれな脂質貯蔵障害です。NPCの診断は、臨床徴候と症状がさまざまで非特異的であるため、困難です。コレステン-3β、5α、6β-トリオール（トリオール）および7-ケトコレステロール（7kc）の2つのオキシステロールは、NPCの診断を支援するためのバイオマーカーとして提案されています。この研究では、NPCが疑われる胆汁うっ滞の新生児のバイオマーカーとしてのトリオールと7KCの使用を評価しました。 方法：液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析（LC -MS/MS）アッセイを使用して、重度の胆汁うっ滞症（n = 7）の疑いのあるNPC（n = 7）、胆汁うっこ患者（n = 15）の大人（n = 7）、患者n = 11人の患者、npt（15）、in = asemed npismed（notion n = 15）の患者n = 11人の患者を使用して、液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析（LC -MS/MS）アッセイを使用して、血漿トリオールと7KCがジメチルグリシンエステルとして分析されました。 n = 40 [20人の子供と20人の大人]）、および胆汁うっ滞の大人（比較参照; n = 15）。LC-MS/MSメソッドは、精度と一貫性について多くのテストを受けました。 結果：健康なコントロールと比較して、NPC陽性患者でトリオールと7kcのレベルが大幅に大幅に増加しました（P <0.001）。ただし、6/7（86％）の新生児で胆汁うっ滞した陽性の結果（両方のオキシステロールのレベルが著しく増加した）が特定されました。遺伝子検査により、トリオールと7kcが増加した1人の新生児でのみNPCが確認され、NPC遺伝子変異が特定されていない新生児のオキシステロールレベルの増加は、胆道閉鎖症（BA）のためにおそらく考えられたと考えられました。 結論：NPCバイオマーカーとしてのオキシステロールの可能性は、高齢の患者集団（胆汁うっこなし）でよく評価されていますが、我々のデータは、胆汁うっこ症が影響を受けた患者のNPCの診断を支援することを目的としたオキシステロール測定の落とし穴を表している可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Niemann-Pick disease type C (NPC) is a rare lipid storage disorder characterized by progressive neurological deterioration. Diagnosing NPC is challenging as clinical signs and symptoms are variable and non-specific. Two oxysterols, cholestane-3β,5α,6β-triol (triol) and 7-ketocholesterol (7KC), have been proposed as biomarkers for aiding diagnosis of NPC. This study evaluated the use of triol and 7KC as biomarkers in cholestatic neonates with suspected NPC. METHODS: Plasma triol and 7KC were analysed as dimethylglycine esters using an liquid chromatography - tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) assay in selected neonates with severe cholestasis and suspected NPC (n=7), adults with cholestasis (n=15), patients with confirmed NPC (positive controls; n=11 [one child and 10 adults]), healthy subjects (negative controls; n=40 [20 children and 20 adults]), and cholestatic adults (comparative reference; n=15). The LC-MS/MS method was subjected to a number of tests for accuracy and consistency. RESULTS: Triol and 7KC levels were substantially and significantly increased in NPC positive patients compared with healthy controls (p<0.001). However, positive results (markedly increased levels of both oxysterols) were identified in 6/7 (86%) neonates with cholestasis. Genetic testing confirmed NPC only in one neonate who had increased triol and 7KC, and increased oxysterol levels among neonates with no identified NPC gene mutations were considered likely due to biliary atresia (BA). CONCLUSIONS: While the potential of oxysterols as NPC biomarkers has been well evaluated in older patient populations (without cholestasis), our data suggest that cholestasis might represent a pitfall in oxysterol measurements intended to aid diagnosis of NPC in affected patients.