単一分子実験では、構造的に異なるAβ1-42オリゴマーの異なる細胞毒性の重要なプレーヤーとしてGM1を強調しています

細胞毒性Aβオリゴマーが、最終的にアルツハイマー病の発症に至る初期組織と細胞の修飾を引き起こす重要な要因であることが十分に確立されています。Aβ1-42オリゴマーは高度な多型を示し、いくつかの構造的に異なるオリゴマーが報告されています。その中で、最近A+およびA-として分類された2つのタイプは、生物物理学的および構造的な違いの結果として、同様のサイズであるが異なる毒性特性を持つことが示されています。ここでは、生きている神経芽細胞腫細胞の原形質膜上のオリゴマー移動度を追跡する単一分子と、膜ラフトの成分であるガングリオシドGM1との相互作用によって調査しました。A+およびAオリゴマーは、生細胞の原形質膜に同様の横拡散を示すことがわかりました。ただし、毒性A+オリゴマーのみが相互作用し、GM1の可動性を変化させるように見えます。また、GM1で枯渇または濃縮された細胞中の各種類のオリゴマーの横方向の拡散を研究しました。GM1の含有量は、両方のタイプのオリゴマーの拡散に影響することがわかりましたが、GM1のレベルの増加の効果はA+タイプの方が高いことがわかりました。興味深いことに、GM1の含有量は、GM1分子自体の可動性にも大きく影響します。

It is well established that cytotoxic Aβ oligomers are the key factor that triggers the initial tissue and cell modifications eventually culminating in the development of Alzheimer's disease. Aβ1-42 oligomers display a high degree of polymorphism, and several structurally different oligomers have been described. Amongst them, two types, recently classified as A+ and A-, have been shown to possess similar size but distinct toxic properties, as a consequence of their biophysical and structural differences. Here, we have investigated by means of single molecule tracking the oligomer mobility on the plasma membrane of living neuroblastoma cells and the interaction with the ganglioside GM1, a component of membrane rafts. We have found that A+ and A- oligomers display a similar lateral diffusion on the plasma membrane of living cells. However, only the toxic A+ oligomers appear to interact and alter the mobility of GM1. We have also studied the lateral diffusion of each kind of oligomers in cells depleted or enriched in GM1. We found that the content of GM1 influences the diffusion of both types of oligomer, although the effect of the increased levels of GM1 is higher for the A+ type. Interestingly, the content of GM1 also affects significantly the mobility of GM1 molecules themselves.