ABT263による老化細胞のクリアランスは、マウスの老化した造血幹細胞を若返らせます

老化細胞（SCS）は、年齢と、総体内照射（TBI）などの遺伝毒性ストレスの後に蓄積します。トランスジェニックアプローチを使用したプロセロイドマウスモデルにおけるSCのクリアランスは、いくつかの年齢関連障害を遅らせ、SCが特定の年齢関連の病理で原因となる役割を果たすことを示唆しています。したがって、SCSを選択的に殺すことができる「セノリ酸」薬理学的剤は、組織幹細胞を若返らせ、健康スパンを延長することを約束します。この考えをテストするために、化合物のコレクションをスクリーニングし、ABT263（抗アポトーシスタンパク質Bcl-2およびBcl-XLの特定の阻害剤）を強力な老化薬として特定しました。ABT263は、アポトーシスを誘導することにより、細胞型および種に依存しない方法で培養中のSCを選択的に殺すことを示しています。老化した骨髄造血幹細胞（HSC）および老化した筋肉幹細胞（MUSC）を含む、亜吸虫または正常に老化したマウスへの経口投与。特に、この枯渇は、造血系のTBI誘導の早期老化を軽減し、通常の高齢マウスの老化したHSCと筋肉を若返らせました。我々の結果は、薬理学的剤によるSCの選択的クリアランスが、老化した組織幹細胞の若返りを通じて部分的に有益であることを示しています。したがって、老化薬は、放射線緩和剤の新しいクラスとアンチエイジング剤を表している可能性があります。

Senescent cells (SCs) accumulate with age and after genotoxic stress, such as total-body irradiation (TBI). Clearance of SCs in a progeroid mouse model using a transgenic approach delays several age-associated disorders, suggesting that SCs play a causative role in certain age-related pathologies. Thus, a 'senolytic' pharmacological agent that can selectively kill SCs holds promise for rejuvenating tissue stem cells and extending health span. To test this idea, we screened a collection of compounds and identified ABT263 (a specific inhibitor of the anti-apoptotic proteins BCL-2 and BCL-xL) as a potent senolytic drug. We show that ABT263 selectively kills SCs in culture in a cell type- and species-independent manner by inducing apoptosis. Oral administration of ABT263 to either sublethally irradiated or normally aged mice effectively depleted SCs, including senescent bone marrow hematopoietic stem cells (HSCs) and senescent muscle stem cells (MuSCs). Notably, this depletion mitigated TBI-induced premature aging of the hematopoietic system and rejuvenated the aged HSCs and MuSCs in normally aged mice. Our results demonstrate that selective clearance of SCs by a pharmacological agent is beneficial in part through its rejuvenation of aged tissue stem cells. Thus, senolytic drugs may represent a new class of radiation mitigators and anti-aging agents.