MCF-7ヒト乳がん細胞の増殖に対する抗エストロゲンの影響

タモキシフェンなどの非ステロイド性抗エストロゲンは、ヒト乳癌細胞の成長を阻害します。ここで説明した実験は、MCF-7細胞の増殖の阻害におけるタモキシフェンと「純粋な」抗エストロゲンICI 164384の有効性を比較対照しています。以前の研究では、ICI 164384は、MCF-7細胞の成長に対する従来の抗エストロゲンよりも大きな最大阻害効果があることが示されています。両方のタイプの化合物は、初期G1相における細胞周期を介した細胞の細胞の進行進行をブロックします。これらの研究は、2パラメーターフローサイトメトリーを使用することにより、抗エストロゲン処理細胞の集団分布を測定するために拡張されています。ICI 164384は、非同期集団の活発に成長している細胞の割合を減らす際にタモキシフェンよりも効果的であることが証明されました。外因性のエストロゲンが完全に存在しない状態で成長した細胞では、発生、インスリン、インスリン様成長因子-I（IGF-I）または形質転換成長因子α（TGF-alpha）によって成長が刺激されました。タモキシフェンの強力な代謝物であるトランス4'-ヒドロキシタモキシフェン（4'-OHT）も成長を刺激しましたが、ICI 164384はそうしませんでした。エストラジオールとインスリンを一緒に加えて、細胞成長の明確な相乗的増強を示しました。それに対応して、成長に対する4'-OHTの刺激効果はインスリンの存在下で拡大され、ICI 164384とインスリンの組み合わせにより、「純粋な」拮抗薬のはるかに弱い刺激作用が明らかになりました。両方の化合物について、インスリンとの相互作用は複雑であり、ベル型の用量反応曲線によって特徴付けられました。ただし、インスリンの存在下で1 PM-1 microMの範囲のすべての濃度で4'-OHTの場合、細胞数はインスリン単独にさらされた培養よりも大きかった。これは、有効性の違いがエストロゲンと成長因子を介したメカニズムの間の相互作用によるものである可能性があることを示唆したICI 164384の場合ではありませんでした。さらに、ICI 164384は、IGF-IとTGF-alphaの単独または組み合わせの作用を阻害するよりも効果的でしたが、両方の抗エストロゲンは、エストラジオールの完全な非存在下で成長因子応答の部分的な遮断を生成しました。in vitroでの成長を阻害するために、部分アゴニストと「純粋な」拮抗薬抗エストロゲンの有効性の違いは、これらの化合物の薬理学的プロファイルの違いと一致すると結論付けられています。ICI 164384の刺激活性の欠如は、エストロゲンとインスリンの間の相乗的相互作用を最小限に抑えることに特に重要です（400語で切り捨てられた要約）

Non-steroidal antioestrogens, such as tamoxifen, inhibit the growth of human breast cancer cells. The experiments described here compare and contrast the efficacy of tamoxifen and the 'pure' antioestrogen, ICI 164384, on the inhibition of proliferation of MCF-7 cells. Previous studies have shown that ICI 164384 has a greater maximal inhibitory effect than conventional antioestrogens on the growth of MCF-7 cells. Both types of compound block progression of cells through the cell cycle in the early G1 phase. These studies have been extended to measure the population distribution of antioestrogen-treated cells by the use of two-parameter flow cytometry. ICI 164384 proved to be more effective than tamoxifen in decreasing the proportion of actively growing cells in an asynchronous population. In cells grown in the complete absence of exogenous oestrogens, growth was stimulated by oestradiol, insulin, insulin-like growth factor-I (IGF-I) or transforming growth factor-alpha (TGF-alpha). The potent metabolite of tamoxifen, trans 4'-hydroxytamoxifen (4'-OHT), alone also stimulated growth, whereas ICI 164384 did not. Oestradiol and insulin added together demonstrated a clear synergistic enhancement of cell growth. Correspondingly, the stimulatory effect of 4'-OHT on growth was magnified in the presence of insulin, and a combination of ICI 164384 with insulin revealed a much weaker stimulatory action of the 'pure' antagonist. For both compounds the interaction with insulin was complex and characterized by a bell-shaped dose-response curve. However, for 4'-OHT at all concentrations in the range 1 pM-1 microM in the presence of insulin, cell numbers were greater than in cultures exposed to insulin alone. This was not the case for ICI 164384 which suggested that differences in efficacy may be due to interactions between oestrogen and growth factor-mediated mechanisms. Furthermore, ICI 164384 was more effective in inhibiting the action of IGF-I and TGF-alpha alone or in combination, although both antioestrogens produced a partial blockade of growth factor responses in the complete absence of oestradiol. It is concluded that the difference in efficacy between partial agonist and 'pure' antagonist antioestrogens to inhibit growth in vitro is consistent with the difference in the pharmacological profile of these compounds. The absence of stimulatory activity of ICI 164384 is of particular significance in reducing to a minimum the synergistic interaction between oestrogens and insulin.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)