メモリT細胞駆動型ナイーブ細胞の分化は、養子免疫療法を損ないます

精製されたナイーブ、幹細胞記憶、および中心記憶T細胞サブセットの養子細胞移動（ACT）は、より分化したエフェクター記憶およびエフェクターT細胞を含む集団のACTと比較して、優れた持続性と抗腫瘍免疫をもたらします。分化しない集団の明確な利点にもかかわらず、ACT試験の大部分は、分画されていないT細胞サブセットを利用しています。ここでは、治療的T細胞の生成に使用される出発集団における分化しないT細胞の単なる存在が望ましい属性を伝えるのに十分であるという概念に挑戦しました。マウス細胞とヒト細胞の両方を使用して、T細胞T細胞の相互作用を特定し、抗原体験型のサブセットがナイーブT細胞の表現型、機能、および代謝分化を直接促進することを特定しました。このプロセスは、分化しないT細胞サブセットの喪失につながり、ACT後のマウスモデルの細胞持続性障害と腫瘍の退行をもたらしました。ナイーブT細胞のTメモリ誘導変換は、非アポトーシスFASシグナルによって媒介され、AKT駆動型細胞分化をもたらしました。したがって、FASシグナル伝達の誘導により、T細胞の分化が強化され、抗腫瘍免疫が障害が発生しましたが、FASシグナル伝達は混合集団内のナイーブ細胞の抗腫瘍効果を維持しました。これらの発見は、T細胞サブセットが単細胞生物の定足数検知と同様のプロセスで分化状態を同期させ、T細胞間のこのクォーラム様挙動の破壊がT細胞ベースの免疫療法を強化する可能性があることを示唆していることを明らかにしています。

Adoptive cell transfer (ACT) of purified naive, stem cell memory, and central memory T cell subsets results in superior persistence and antitumor immunity compared with ACT of populations containing more-differentiated effector memory and effector T cells. Despite a clear advantage of the less-differentiated populations, the majority of ACT trials utilize unfractionated T cell subsets. Here, we have challenged the notion that the mere presence of less-differentiated T cells in starting populations used to generate therapeutic T cells is sufficient to convey their desirable attributes. Using both mouse and human cells, we identified a T cell-T cell interaction whereby antigen-experienced subsets directly promote the phenotypic, functional, and metabolic differentiation of naive T cells. This process led to the loss of less-differentiated T cell subsets and resulted in impaired cellular persistence and tumor regression in mouse models following ACT. The T memory-induced conversion of naive T cells was mediated by a nonapoptotic Fas signal, resulting in Akt-driven cellular differentiation. Thus, induction of Fas signaling enhanced T cell differentiation and impaired antitumor immunity, while Fas signaling blockade preserved the antitumor efficacy of naive cells within mixed populations. These findings reveal that T cell subsets can synchronize their differentiation state in a process similar to quorum sensing in unicellular organisms and suggest that disruption of this quorum-like behavior among T cells has potential to enhance T cell-based immunotherapies.