SCO2は、造血幹細胞の酸化ストレス誘発分糖を酸化リン酸化スイッチに媒介します

ファンコニ貧血（FA）は遺伝性骨髄（BM）障害症候群であり、おそらく造血幹細胞（HSC）の欠陥に起因します。正常なHSCは、エネルギー生産のための酸化リン酸化（oxphos）よりも解糖に大きく依存しています。ここでは、FA HSCは解溶性阻害剤2-デオキシ-D-グルコース（2-dg）よりも呼吸阻害剤NAN3処理に対してより敏感であり、OxPhosへの依存性を示していることを示しています。FA HSCは、p53依存性メカニズムを介した酸化ストレスに応答して、グリコリシスからオキシフォスへのスイッチを受けます。代謝ストレスは、FA HSCのp53代謝ターゲットのアップレギュレーションを誘発します。FA HSCでのp53の不活性化は、解糖から酸素のスイッチを防ぎます。さらに、p53欠損FA HSCは、2-dgを介した代謝ストレスにより敏感です。最後に、酸化ストレス誘発性グリコリシスからオキシフォスのスイッチは、シトクロムCオキシダーゼ2（SCO2）の合成によって媒介されます。これらの発見は、機能的であるが軽度のエネルギー代謝を確保するためのFA HSCの代償的変化としてp53を介したオックスフォス機能を示し、FAのp53シグナル伝達を操作するための慎重なアプローチを示唆しています。

Fanconi anemia (FA) is an inherited bone marrow (BM) failure syndrome, presumably resulting from defects in hematopoietic stem cells (HSCs). Normal HSCs depend more on glycolysis than on oxidative phosphorylation (OXPHOS) for energy production. Here, we show that FA HSCs are more sensitive to the respiration inhibitor NaN3 treatment than to glycolytic inhibitor 2-deoxy-d-glucose (2-DG), indicating more dependence on OXPHOS. FA HSCs undergo glycolysis-to-OXPHOS switch in response to oxidative stress through a p53-dependent mechanism. Metabolic stresses induce upregulation of p53 metabolic targets in FA HSCs. Inactivation of p53 in FA HSCs prevents glycolysis-to-OXPHOS switch. Furthermore, p53-deficient FA HSCs are more sensitive to 2-DG-mediated metabolic stress. Finally, oxidative stress-induced glycolysis-to-OXPHOS switch is mediated by synthesis of cytochrome c oxidase 2 (SCO2). These findings demonstrate p53-mediated OXPHOS function as a compensatory alteration in FA HSCs to ensure a functional but mildly impaired energy metabolism and suggest a cautious approach to manipulating p53 signaling in FA.