肺がんにおけるMEK-ERKまたはPI3K-AKTシグナル伝達によるEZH2発現の変調は、異なるKRAS癌遺伝子変異によって決定されます

EZH2の過剰発現は、ヒストンメチル化を増加させて腫瘍抑制遺伝子を沈黙させることにより癌を促進しますが、癌でEZH2レベルがどのように上昇するかは理解されていません。この研究では、発癌性KRASによってEZH2発現が非小細胞肺癌細胞で調節されるメカニズムを調査しました。KRAS（G12C）およびKRAS（G12D）変異を抱える細胞では、EZH2発現はそれぞれMEK-ERKおよびPI3K/AKTシグナル伝達によって調節されました。したがって、MEK-ERKの枯渇は、KRAS（G12C）変異を抱える細胞でのEZH2発現を減少させましたが、PI3K/AKTの枯渇はEZH2発現、EZH2リン酸化、およびKRAS（G12D） - ムタント細胞株のSTAT3活性を減少させました。EZH2とMEK-ERKまたはPI3K/AKTの阻害を組み合わせた阻害は、MEK-ERKおよびPI3K/AKT標的療法に対する特定のKRAS変異を伴う細胞の感度を増加させました。私たちの研究は、EZH2をKRASシグナル伝達の下流エフェクターとして定義し、EZH2抑制戦略とMEK-ERKまたはPI3K/AKT標的療法と肺がん患者を治療するための理論的根拠を提供します。

EZH2 overexpression promotes cancer by increasing histone methylation to silence tumor suppressor genes, but how EZH2 levels become elevated in cancer is not understood. In this study, we investigated the mechanisms by which EZH2 expression is regulated in non-small cell lung carcinoma cells by oncogenic KRAS. In cells harboring KRAS(G12C) and KRAS(G12D) mutations, EZH2 expression was modulated by MEK-ERK and PI3K/AKT signaling, respectively. Accordingly, MEK-ERK depletion decreased EZH2 expression in cells harboring the KRAS(G12C) mutation, whereas PI3K/AKT depletion decreased EZH2 expression, EZH2 phosphorylation, and STAT3 activity in KRAS(G12D)-mutant cell lines. Combined inhibition of EZH2 and MEK-ERK or PI3K/AKT increased the sensitivity of cells with specific KRAS mutations to MEK-ERK and PI3K/AKT-targeted therapies. Our work defines EZH2 as a downstream effector of KRAS signaling and offers a rationale for combining EZH2 inhibitory strategies with MEK-ERK- or PI3K/AKT-targeted therapies to treat lung cancer patients, as stratified into distinct treatment groups based on specific KRAS mutations.