悪性中皮腫における化学療法によるインフラマソーム変調

悪性中皮腫（MM）は、治療が切実に必要な致命的な病気です。癌におけるインフラマソームの役割はあまり研究されていませんが、文献は、がんの種類に応じて、がんに対するインフラマソームの抗腫瘍性効果の両方と抗腫瘍性効果の両方をサポートしています。アスベストはMMの原因剤であり、前に中皮細胞のインフラマソームのプライミングと活性化を引き起こすことを以前に示しました。MM腫瘍細胞/組織は、ヒト中皮細胞または腫瘍の正常な組織の対応物と比較して、NLRP3やカスパーゼ-1などのインフラマソーム成分のレベルの低下を示しました。私たちの予備的な調査結果に基づいて、化学療法薬によるMMSの治療により、NLRP3およびカスパーゼ-1のレベルが上昇し、IL-1βおよび他の炎症誘発性分子のレベルが増加しながら、輝石による細胞死が増加する可能性があると仮定しました。したがって、化学療法薬とIL-1R拮抗薬の組み合わせた戦略は、MM療法で有益な役割を果たす可能性があります。仮説をテストするために、2つのヒトMM腫瘍細胞株（HMESO、H2373）と2つの化学療法薬（ドキソルビシン、シスプラチン）を使用しました。一連の実験を通じて、両方の化学療法薬がNLRP3レベルの増加、カスパーゼ-1活性化、ピルトーシス、およびMM細胞から放出される炎症誘発性分子の増加を引き起こすことを示しました。SCIDマウスとHmeso細胞を使用したin vivo研究では、シスプラチン単独または未処理の対照群と比較して、シスプラチンとIL-1R拮抗薬（アナキンラ）の組み合わせ治療群で腫瘍が小さいことが示されました。総合して、私たちの研究は、IL-1R拮抗薬と組み合わせて化学療法薬がMM治療に有益な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。

Malignant mesothelioma (MM) is a fatal disease in dire need of therapy. The role of inflammasomes in cancer is not very well studied, however, literature supports both pro-and anti-tumorigenic effects of inflammasomes on cancer depending upon the type of cancer. Asbestos is a causative agent for MM and we have shown before that it causes inflammasome priming and activation in mesothelial cells. MM tumor cells/tissues showed decreased levels of inflammasome components like NLRP3 and caspase-1 as compared to human mesothelial cells or normal tissue counterpart of tumor. Based on our preliminary findings we hypothesized that treatment of MMs with chemotherapeutic drugs may elevate the levels of NLRP3 and caspase-1 resulting in increased cell death by pyroptosis while increasing the levels of IL-1β and other pro-inflammatory molecules. Therefore, a combined strategy of chemotherapeutic drug and IL-1R antagonist may play a beneficial role in MM therapy. To test our hypothesis we used two human MM tumor cell lines (Hmeso, H2373) and two chemotherapeutic drugs (doxorubicin, cisplatin). Through a series of experiments we showed that both chemotherapeutic drugs caused increases in NLRP3 levels, caspase-1 activation, pyroptosis and pro-inflammatory molecules released from MM cells. In vivo studies using SCID mice and Hmeso cells showed that tumors were smaller in combined treatment group of cisplatin and IL-1R antagonist (Anakinra) as compared to cisplatin alone or untreated control groups. Taken together our study suggests that chemotherapeutic drugs in combination with IL-1R antagonist may have a beneficial role in MM treatment.