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血液脳関門（BBB）の分解は、中枢神経系の進行性炎症性疾患である多発性硬化症（MS）の初期の特徴です。BBBの細胞接着は、S1P受容体（S1P₁）を介して、シグナル伝達タンパク質であるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）によって調節されます。Fingolimod losphate（FTY720-P）機能性S1p₁拮抗薬は、リンパ球のリンパ球の脱出を防ぐことにより、再発寛解MSの再発率を改善することが示されています。しかし、特にBBB透過性の調節におけるその役割、タイトジャンクションタンパク質オクルディン、Claudin 5、およびZO-1-HASは、これまで十分に解明されていません。本研究では、FTY720-Pは、炎症性条件にさらされたラット脳微小血管内皮細胞（RBMEC）培養における内皮経皮電気耐性を変化させず、したがって内皮バリア透過性を低下させませんでした。対照的に、fty720-pを追加した後、オクルディンはRBMEC培養で減少しました。さらに、FTY720-Pは、RBMEC培養で内皮マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）-9およびMMP-2の量を変化させませんでした。まとめると、私たちの観察結果は、S1P₁がそのリガンドに応じて血管透過性に二重の役割を果たすという仮定をサポートしています。したがって、S1P₁は、血液網膜の障壁など、内皮障壁などのFTY720-P関連の破壊の機構的基礎を提供します。
血液脳関門（BBB）の分解は、中枢神経系の進行性炎症性疾患である多発性硬化症（MS）の初期の特徴です。BBBの細胞接着は、S1P受容体（S1P₁）を介して、シグナル伝達タンパク質であるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）によって調節されます。Fingolimod losphate（FTY720-P）機能性S1p₁拮抗薬は、リンパ球のリンパ球の脱出を防ぐことにより、再発寛解MSの再発率を改善することが示されています。しかし、特にBBB透過性の調節におけるその役割、タイトジャンクションタンパク質オクルディン、Claudin 5、およびZO-1-HASは、これまで十分に解明されていません。本研究では、FTY720-Pは、炎症性条件にさらされたラット脳微小血管内皮細胞（RBMEC）培養における内皮経皮電気耐性を変化させず、したがって内皮バリア透過性を低下させませんでした。対照的に、fty720-pを追加した後、オクルディンはRBMEC培養で減少しました。さらに、FTY720-Pは、RBMEC培養で内皮マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）-9およびMMP-2の量を変化させませんでした。まとめると、私たちの観察結果は、S1P₁がそのリガンドに応じて血管透過性に二重の役割を果たすという仮定をサポートしています。したがって、S1P₁は、血液網膜の障壁など、内皮障壁などのFTY720-P関連の破壊の機構的基礎を提供します。
Breakdown of the blood-brain barrier (BBB) is an early hallmark of multiple sclerosis (MS), a progressive inflammatory disease of the central nervous system. Cell adhesion in the BBB is modulated by sphingosine-1-phosphate (S1P), a signaling protein, via S1P receptors (S1P₁). Fingolimod phosphate (FTY720-P) a functional S1P₁ antagonist has been shown to improve the relapse rate in relapsing-remitting MS by preventing the egress of lymphocytes from lymph nodes. However, its role in modulating BBB permeability-in particular, on the tight junction proteins occludin, claudin 5 and ZO-1-has not been well elucidated to date. In the present study, FTY720-P did not change the transendothelial electrical resistance in a rat brain microvascular endothelial cell (RBMEC) culture exposed to inflammatory conditions and thus did not decrease endothelial barrier permeability. In contrast, occludin was reduced in RBMEC culture after adding FTY720-P. Additionally, FTY720-P did not alter the amount of endothelial matrix metalloproteinase (MMP)-9 and MMP-2 in RBMEC cultures. Taken together, our observations support the assumption that S1P₁ plays a dual role in vascular permeability, depending on its ligand. Thus, S1P₁ provides a mechanistic basis for FTY720-P-associated disruption of endothelial barriers-such as the blood-retinal barrier-which might result in macular edema.
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