ミトコンドリアDNAハプログループは、ミトコンドリア機能と細胞内ミトコンドリアシグナルを変化させることにより、変形性関節症のリスクを修正します

ハプログループGは、変形性関節症（OA）の発生のリスクが増加する一方、ハプログループB4はOA開始に対する保護因子です。ただし、根本的なメカニズムは不明です。ここでは、ミトコンドリア技術を使用することにより、ミトコンドリア呼吸鎖鎖複合体IおよびIIIの活性レベルがハプログループB4よりもGシブリドの方が高いことを実証します。ミトコンドリア酸化リン酸化（oxphos）の増加は、Gシブリドのミトコンドリア関連ATP生成を促進し、それによって糖分解からオックスフォスにATP生成をシフトします。さらに、Gサイブリドの低い分糖は、B4サイブリドと比較して低酸素下での細胞生存率（1％O2）の下での細胞生存率を低下させることがわかりました。対照的に、Gシブリッドは、低酸素（1％O2）および正常酸素（20％O2）条件の両方で、NAD（+）/NADH比が低く、反応性酸素種（ROS）の生成が少ない（ROS）がB4 Cybridsよりも低いことを示しています。シグナル伝達経路（逆行シグナル伝達）は、これらのサイブリド間で異なります。次世代シーケンス技術を使用したGおよびB4シブリドの遺伝子発現プロファイリングは、GとB4の575個の差次的に発現した遺伝子の404が17の経路で濃縮されており、そのうち11経路がOAに関与することを示しました。定量的逆転写PCR（QRT-PCR）分析により、GサイブリドはB4サイブリドよりも低い解糖活性があることが確認されました。さらに、Rheumatoid関節炎経路がG Cybridsで過剰に活性化されていることを確認しましたが、残りの9つの経路はQRT-PCRによってさらにテストされていませんでした。結論として、我々の調査結果は、mtDNAハプロープGが分糖からオックスフォスに代謝プロファイルをシフトし、OA関連のシグナル伝達経路を過剰に活性化することにより、OAのリスクを増加させる可能性があることを示しています。

Haplogroup G predisposes one to an increased risk of osteoarthritis (OA) occurrence, while haplogroup B4 is a protective factor against OA onset. However, the underlying mechanism is not known. Here, by using trans-mitochondrial technology, we demonstrate that the activity levels of mitochondrial respiratory chain complex I and III are higher in G cybrids than in haplogroup B4. Increased mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) promotes mitochondrial-related ATP generation in G cybrids, thereby shifting the ATP generation from glycolysis to OXPHOS. Furthermore, we found that lower glycolysis in G cybrids decreased cell viability under hypoxia (1% O2) compared with B4 cybrids. In contrast, G cybrids have a lower NAD(+)/NADH ratio and less generation of reactive oxygen species (ROS) under both hypoxic (1% O2) and normoxic (20% O2) conditions than B4 cybrids, indicating that mitochondrial-mediated signaling pathways (retrograde signaling) differ between these cybrids. Gene expression profiling of G and B4 cybrids using next-generation sequencing technology showed that 404 of 575 differentially expressed genes (DEGs) between G and B4 cybrids are enriched in 17 pathways, of which 11 pathways participate in OA. Quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR) analyses confirmed that G cybrids had lower glycolysis activity than B4 cybrids. In addition, we confirmed that the rheumatoid arthritis pathway was over-activated in G cybrids, although the remaining 9 pathways were not further tested by qRT-PCR. In conclusion, our findings indicate that mtDNA haplogroup G may increase the risk of OA by shifting the metabolic profile from glycolysis to OXPHOS and by over-activating OA-related signaling pathways.