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Norrinは、標準的なWnt/β-カテニンシグナル伝達を活性化する血管新生シグナル伝達分子であり、網膜と脳の毛細血管形成に関与しています。さらに、ノリンは、マウスの未熟児網膜症のモデルである酸素誘発性網膜症（OIR）に続いて血管修復を誘導します。インスリン様成長因子（IGF）-1は非常に強力な血管新生分子であるため、IGF-1がNorrinの血管新生特性の下流のメディエーターであるかどうかを調査しました。ノリン（βb1ノリン）の眼の過剰発現を伴うトランスジェニックマウスの網膜では、出生後の日（P）11で、野生型の同腹仔と比較してIGF-1 mRNAの大幅な増加が見つかりました。さらに、培養ミュラー細胞または皮膚微小血管内皮細胞をノリンで処理した後、IGF-1とそのmRNAの増加が観察されました。OIRが誘導されると、IGF-1の発現は、室内空気に収容されている野生型動物と比較した場合、トランスジェニックβB1-ノリンマウスと野生型の同腹仔の両方で有意に抑制されました。さらに、マウスが正常酸素状態に戻ってから1日後のP13では、野生型の同腹仔と比較してトランスジェニックマウスでIGF-1レベルが有意に高かった。最後に、p12またはp12およびp14での阻害α-IGF-1抗体の硝子体内注射の後、ノリン媒介血管修復は有意に減衰しました。Norrinは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の活性化を介してIGF-1の発現を誘導すると結論付けています。これは、OIRに対するノリンの保護効果に大きく寄与する効果です。
Norrinは、標準的なWnt/β-カテニンシグナル伝達を活性化する血管新生シグナル伝達分子であり、網膜と脳の毛細血管形成に関与しています。さらに、ノリンは、マウスの未熟児網膜症のモデルである酸素誘発性網膜症（OIR）に続いて血管修復を誘導します。インスリン様成長因子（IGF）-1は非常に強力な血管新生分子であるため、IGF-1がNorrinの血管新生特性の下流のメディエーターであるかどうかを調査しました。ノリン（βb1ノリン）の眼の過剰発現を伴うトランスジェニックマウスの網膜では、出生後の日（P）11で、野生型の同腹仔と比較してIGF-1 mRNAの大幅な増加が見つかりました。さらに、培養ミュラー細胞または皮膚微小血管内皮細胞をノリンで処理した後、IGF-1とそのmRNAの増加が観察されました。OIRが誘導されると、IGF-1の発現は、室内空気に収容されている野生型動物と比較した場合、トランスジェニックβB1-ノリンマウスと野生型の同腹仔の両方で有意に抑制されました。さらに、マウスが正常酸素状態に戻ってから1日後のP13では、野生型の同腹仔と比較してトランスジェニックマウスでIGF-1レベルが有意に高かった。最後に、p12またはp12およびp14での阻害α-IGF-1抗体の硝子体内注射の後、ノリン媒介血管修復は有意に減衰しました。Norrinは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の活性化を介してIGF-1の発現を誘導すると結論付けています。これは、OIRに対するノリンの保護効果に大きく寄与する効果です。
Norrin is an angiogenic signaling molecule that activates canonical Wnt/β-catenin signaling, and is involved in capillary formation in retina and brain. Moreover, Norrin induces vascular repair following an oxygen-induced retinopathy (OIR), the model of retinopathy of prematurity in mice. Since insulin-like growth factor (IGF)-1 is a very potent angiogenic molecule, we investigated if IGF-1 is a downstream mediator of Norrin's angiogenic properties. In retinae of transgenic mice with an ocular overexpression of Norrin (βB1-Norrin), we found at postnatal day (P)11 a significant increase of IGF-1 mRNA compared to wild-type littermates. In addition, after treatment of cultured Müller cells or dermal microvascular endothelial cells with Norrin we observed an increase of IGF-1 and its mRNA, an effect that could be blocked with DKK-1, an inhibitor of Wnt/β-catenin signaling. When OIR was induced, the expression of IGF-1 was significantly suppressed in both transgenic βB1-Norrin mice and wild-type littermates when compared to wild-type animals that were housed in room air. Furthermore, at P13, one day after the mice had returned to normoxic conditions, IGF-1 levels were significantly higher in transgenic mice compared to wild-type littermates. Finally, after intravitreal injections of inhibitory α-IGF-1 antibodies at P12 or at P12 and P14, the Norrin-mediated vascular repair was significantly attenuated. We conclude that Norrin induces the expression of IGF-1 via an activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway, an effect that significantly contributes to the protective effects of Norrin against an OIR.
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