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ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）は、肥満とアテローム性動脈硬化の病因に関与する複数の経路を調節します。ここでは、食事誘発性肥満とアテローム性動脈硬化症に関する新しいチアゾリジンジオンであるGQ-177の治療可能性を評価しました。PPARγとGQ-177の間の分子間相互作用は、仮想ドッキングによって調べられ、PPARの活性化は、GQ-177を部分的かつ選択的なPPARγアゴニストとして特定するレポーター遺伝子アッセイによって決定されました。GQ-177の生物活性の評価のために、低密度のリポタンパク質受容体欠損（LDLR（ - / - ））C57/BL6マウスに、高脂肪糖尿病食（食事誘発性肥満）または高脂肪アテローム生成のいずれかを与えられました。食事、および車両、GQ-177（20mg/kg/日）、ピオグリタゾン（20mg/kg/日、食事誘発性肥満モデル）またはロシグリタゾン（15mg/kg/日、アテローム性動脈硬化モデル）で28日間治療しました。食事誘発性肥満マウスでは、GQ-177がインスリン感受性と脂質プロファイルを改善し、脂肪組織の血漿アディポネクチンとGLUT4 mRNAを増加させ、体重、食物消費、脂肪の蓄積、骨密度に影響を与えません。さらに、GQ-177は、脂質代謝に関与するタンパク質の肝mRNAレベルを高めました。アテローム性動脈硬化マウスでは、GQ-177はアテローム性動脈硬化病変の進行を阻害し、アテローム性動脈硬化病変におけるPPARγおよびATP結合カセットA1の血漿HDLおよびmRNAレベルの増加を阻害しました。GQ-177は、LDLR（ - / - ）マウスにおけるアテローム構造効果を伴う肥満関連のインスリン抵抗性と脂質異常症を改善する部分的なPPARγアゴニストとして作用します。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）は、肥満とアテローム性動脈硬化の病因に関与する複数の経路を調節します。ここでは、食事誘発性肥満とアテローム性動脈硬化症に関する新しいチアゾリジンジオンであるGQ-177の治療可能性を評価しました。PPARγとGQ-177の間の分子間相互作用は、仮想ドッキングによって調べられ、PPARの活性化は、GQ-177を部分的かつ選択的なPPARγアゴニストとして特定するレポーター遺伝子アッセイによって決定されました。GQ-177の生物活性の評価のために、低密度のリポタンパク質受容体欠損（LDLR（ - / - ））C57/BL6マウスに、高脂肪糖尿病食（食事誘発性肥満）または高脂肪アテローム生成のいずれかを与えられました。食事、および車両、GQ-177（20mg/kg/日）、ピオグリタゾン（20mg/kg/日、食事誘発性肥満モデル）またはロシグリタゾン（15mg/kg/日、アテローム性動脈硬化モデル）で28日間治療しました。食事誘発性肥満マウスでは、GQ-177がインスリン感受性と脂質プロファイルを改善し、脂肪組織の血漿アディポネクチンとGLUT4 mRNAを増加させ、体重、食物消費、脂肪の蓄積、骨密度に影響を与えません。さらに、GQ-177は、脂質代謝に関与するタンパク質の肝mRNAレベルを高めました。アテローム性動脈硬化マウスでは、GQ-177はアテローム性動脈硬化病変の進行を阻害し、アテローム性動脈硬化病変におけるPPARγおよびATP結合カセットA1の血漿HDLおよびmRNAレベルの増加を阻害しました。GQ-177は、LDLR（ - / - ）マウスにおけるアテローム構造効果を伴う肥満関連のインスリン抵抗性と脂質異常症を改善する部分的なPPARγアゴニストとして作用します。
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) regulates multiple pathways involved in the pathogenesis of obesity and atherosclerosis. Here, we evaluated the therapeutic potential of GQ-177, a new thiazolidinedione, on diet-induced obesity and atherosclerosis. The intermolecular interaction between PPARγ and GQ-177 was examined by virtual docking and PPAR activation was determined by reporter gene assay identifying GQ-177 as a partial and selective PPARγ agonist. For the evaluation of biological activity of GQ-177, low-density lipoprotein receptor-deficient (LDLr(-/-)) C57/BL6 mice were fed either a high fat diabetogenic diet (diet-induced obesity), or a high fat atherogenic diet, and treated with vehicle, GQ-177 (20mg/kg/day), pioglitazone (20mg/kg/day, diet-induced obesity model) or rosiglitazone (15mg/kg/day, atherosclerosis model) for 28 days. In diet-induced obesity mice, GQ-177 improved insulin sensitivity and lipid profile, increased plasma adiponectin and GLUT4 mRNA in adipose tissue, without affecting body weight, food consumption, fat accumulation and bone density. Moreover, GQ-177 enhanced hepatic mRNA levels of proteins involved in lipid metabolism. In the atherosclerosis mice, GQ-177 inhibited atherosclerotic lesion progression, increased plasma HDL and mRNA levels of PPARγ and ATP-binding cassette A1 in atherosclerotic lesions. GQ-177 acts as a partial PPARγ agonist that improves obesity-associated insulin resistance and dyslipidemia with atheroprotective effects in LDLr(-/-) mice.
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