Toll様受容体7の活性化は、膵臓癌細胞におけるIFN-λ1、P53、PTEN、VEGF、TIMP-1、およびMMP-9の発現を調節します

Toll様受容体（TLR）は、腫瘍発生における免疫応答の誘導において重要です。TLR7は以前、膵臓癌の発症と、他の種類の癌細胞からのサイトカインとケモカインの放出に関連していることが実証されています。しかし、膵臓癌細胞におけるTLR7アゴニストによって誘発される特定の発現は、まだ解明されていない。本研究の目的は、ERK1/2シグナル伝達経路に対するTLR7アゴニストであるGardiquimodの効果を調査することを目的としています。タイプⅲインターフェロン（IFN-λ1）、血管内皮成長因子（VEGF）、マトリックスメタロプロテイナーゼ9（MMP-9）、およびメタロプロテイナーゼ1（TIMP-1）の組織阻害剤。結果は、TLR7の活性化が特定の遺伝子の発現レベルをさまざまな程度に上方制御したことを実証しました。IFN-λ1およびMMP-9の発現レベルは約3倍増加しましたが、他の遺伝子（p53、PTEN、TIMP-1）は〜2倍上方制御され、10分後にVEGFはわずかに上方制御されました。さらに、Gardiquimodは、リン酸化エクスポセルラルシグナル調節キナーゼ（ERK）1/2の発現レベルを増加させました。さらに、ERKリン酸化の特定の阻害剤であるPD98059は、GardiquimodがERK1/2を活性化する能力を阻害しました。その結果、遺伝子調節に対するGardiquimodの効果を弱める。これらの発見は、BXPC-3膵臓癌細胞の遺伝子発現に対するGardiquimodを含むTLR7アゴニストの効果が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ-ERK1/2シグナル伝達経路と部分的に関連していることを示しています。

Toll-like receptors (TLRs) are critical in the induction of the immune response in tumor development. TLR7 has previously been demonstrated to be associated with the development of pancreatic cancer, and the release of cytokines and chemokines from other types of cancer cell; however, the specific expression induced by TLR7 agonists in pancreatic cancer cells remains to be elucidated. The present study aimed to investigate the effects of the TLR7 agonist, gardiquimod, on ERK1/2 signaling pathway, and on the expression of genes involved in the pathogenesis of cancer, including phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN), p53, type Ⅲ interferon (IFN-λ1), vascular endothelial growth factor (VEGF), matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1). The results demonstrated that activation of TLR7 upregulated the expression levels of certain genes to varying degrees; the expression levels of IFN-λ1 and MMP-9 were increased by ~3 fold, whereas other genes (p53, PTEN, TIMP-1) were upregulated by ~2 fold, and VEGF was marginally upregulated after 10 min. Furthermore, gardiquimod increased the expression levels of phosphorylated-extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2. In addition, PD98059, a specific inhibitor of ERK phosphorylation, inhibited the ability of gardiquimod to activate ERK1/2; consequently weakening the effect of gardiquimod on gene regulation. These findings indicated that the effect of TLR7 agonists, including gardiquimod, on gene expression in BxPC-3 pancreatic cancer cells was partly associated with the mitogen-activated protein kinase-ERK1/2 signaling pathway.