副甲状腺ホルモンは、ホルモン感受性リポーゼのPKAを介したリン酸化を介して脂肪細胞脂肪分解を誘導します

副甲状腺ホルモン（PTH）は、低血漿カルシウムレベルに応じて副甲状腺から分泌されます。骨と腎臓に対する古典的な作用に加えて、PTHは、原発性副甲状腺機能亢進症患者のインスリン抵抗性と2型糖尿病の有病率の増加によって示唆されるように、代謝効果を含む他の重要な効果をもたらす可能性があります。さらに、二次性副甲状腺機能亢進症は、ビタミンD欠乏の状態を特徴付ける代謝障害に寄与する可能性があります。PTHは脂肪組織脂肪分解を誘導することが示されていますが、PTHの脂肪分解作用の詳細は報告されていません。ここでは、一次マウス脂肪細胞を使用して、無傷のPTH（1-84）とN末端フラグメント（1-37）が用量依存的に脂肪分解を急性刺激したのに対し、C末端フラグメント（38-84）を示したことを示します。脂肪分解効果がありませんでした。PTHの脂肪分解作用は、既知のプロテインキナーゼA（PKA）基質のリン酸化、すなわちホルモン感受性リパーゼ（HSL）およびペリリピンと並行しています。PTHに応答したHSLのリン酸化は、既知のPKAサイトS563およびS660で発生しましたが、非PKAサイトS565では発生しませんでした。S563およびS660でのHSLのリン酸化と同様に、PTH誘発性脂肪分解は、PKA阻害剤H89とアデニル酸シクラーゼ阻害剤MDL-12330Aの両方によってブロックされましたが、細胞外回帰キナーゼ（ERK）、プロテインキナーゼB（PKBBBBBBBBB（ERK）の阻害剤（ERK）の両方によってブロックされました。）、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）およびCa（2+）/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CAMK）はほとんどまたはまったく効果がありませんでした。ホスホジエステラーゼ4（PDE4）の阻害は、PTHの脂肪分解作用を強く強化しましたが、PDE3の阻害は効果がありませんでした。我々の結果は、PTHの脂肪分解作用がPKAシグナル伝達経路によって媒介され、他のシグナル伝達経路のNOまたは軽度の寄与があり、さらに、PTHの脂肪分解作用がPDE4の同時活性化によって制限されることを示しています。PTHの脂肪分解作用に関与するシグナル伝達経路の知識は、ビタミンD欠乏を含む副甲状腺機能亢進症の状態で代謝障害がどのように発達するかを理解するために重要です。

Parathyroid hormone (PTH) is secreted from the parathyroid glands in response to low plasma calcium levels. Besides its classical actions on bone and kidney, PTH may have other important effects, including metabolic effects, as suggested for instance by increased prevalence of insulin resistance and type 2 diabetes in patients with primary hyperparathyroidism. Moreover, secondary hyperparathyroidism may contribute to the metabolic derangements that characterize states of vitamin D deficiency. PTH has been shown to induce adipose tissue lipolysis, but the details of the lipolytic action of PTH have not been described. Here we used primary mouse adipocytes to show that intact PTH (1-84) as well as the N-terminal fragment (1-37) acutely stimulated lipolysis in a dose-dependent manner, whereas the C-terminal fragment (38-84) was without lipolytic effect. The lipolytic action of PTH was paralleled by phosphorylation of known protein kinase A (PKA) substrates, i.e. hormone-sensitive lipase (HSL) and perilipin. The phosphorylation of HSL in response to PTH occurred at the known PKA sites S563 and S660, but not at the non-PKA site S565. PTH-induced lipolysis, as well as phosphorylation of HSL at S563 and S660, was blocked by both the PKA-inhibitor H89 and the adenylate cyclase inhibitor MDL-12330A, whereas inhibitors of extracellular-regulated kinase (ERK), protein kinase B (PKB), AMP-activated protein kinase (AMPK) and Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase (CaMK) had little or no effect. Inhibition of phosphodiesterase 4 (PDE4) strongly potentiated the lipolytic action of PTH, whereas inhibition of PDE3 had no effect. Our results show that the lipolytic action of PTH is mediated by the PKA signaling pathway with no or minor contribution of other signaling pathways and, furthermore, that the lipolytic action of PTH is limited by simultaneous activation of PDE4. Knowledge of the signaling pathways involved in the lipolytic action of PTH is important for our understanding of how metabolic derangements develop in states of hyperparathyroidism, including vitamin D deficiency.