デキサメタゾン誘発性骨格筋萎縮は、C2C12細胞のO-Glcnacylationを増加させます

骨格筋萎縮は、グルココルチコイドによる慢性治療のよく知られている副作用であり、敗血症や皮膚などのストレス条件が内因性グルココルチコイドの放出を増加させると発生します。これらのホルモンの作用のメカニズムは解明されていますが、萎縮を引き起こす可能性のある分子メカニズムはまだ完全には理解されていません。O-Glcnacylationプロセスの関与は、最近、不使用萎縮で報告されています。O-Glcnacylation、核および細胞質タンパク質の調節後翻訳後修飾は、細胞タンパク質上のO-GlCNAC残基の付着に構成され、2つの酵素：O-GlCNACトランスフェラーゼ（OGT）およびO-GlcNacase（OGA）によって調節されます。O-Glcnacylationは、多くの細胞プロセスで重要な役割を果たし、骨格筋の生理機能に関連しているようです。この研究の目的は、10μMデキサメタゾンで48時間治療することにより達成される「in vitro」モデルを使用することにより、グルココルチコイド誘発萎縮におけるO-GlcNAcylationの関与を調査することです。萎縮性状態では、細胞タンパク質のO-GlCNACレベルが増加し、セリンおよびスレオニン残基のタンパク質リン酸化が減少したことが観察されました。mRNAおよびタンパク質レベルでのOGA発現の分析では、萎縮性筋管のこの酵素の減少が示されましたが、OGT発現の有意な変化は見つかりませんでした。さらに、チアメットGによるOGA活性の阻害は、萎縮マーカーの発現を誘導しました。現在の発見は、O-Glcnacylationがデキサメタゾン誘発性萎縮に関与していることを示唆しています。特に、OGA含有量の減少は、機能と安定性を修正する可能性のあるサルコメーリタンパク質上の過度の耐久性レベルのO-GlCNAC残基を引き起こすことを提案します。J.セル。生化学。117：1833-1842、2016。©2016 Wiley Repionicals、Inc。

Skeletal muscle atrophy is a well-known adverse effect of chronic treatment with glucocorticoids and it also occurs when stress conditions such as sepsis and cachexia increase the release of endogenous glucocorticoids. Although the mechanisms of action of these hormones have been elucidated, the possible molecular mechanisms causing atrophy are not yet fully understood. The involvement of the O-GlcNAcylation process has recently been reported in disuse atrophy. O-GlcNAcylation, a regulatory post-translational modification of nuclear and cytoplasmic proteins consists in the attachment of O-GlcNAc residues on cell proteins and is regulated by two enzymes: O-GlcNAc-transferase (OGT) and O-GlcNAcase (OGA). O-GlcNAcylation plays a crucial role in many cellular processes and it seems to be related to skeletal muscle physiological function. The aim of this study is to investigate the involvement of O-GlcNAcylation in glucocorticoid-induced atrophy by using an "in vitro" model, achieved by treatment of C2C12 with 10 μM dexamethasone for 48 h. In atrophic condition, we observed that O-GlcNAc levels in cell proteins increased and concomitantly protein phosphorylation on serine and threonine residues decreased. Analysis of OGA expression at mRNA and protein levels showed a reduction in this enzyme in atrophic myotubes, whereas no significant changes of OGT expression were found. Furthermore, inhibition of OGA activity by Thiamet G induced atrophy marker expression. Our current findings suggest that O-GlcNAcylation is involved in dexamethasone-induced atrophy. In particular, we propose that the decrease in OGA content causes an excessive and mostly durable level of O-GlcNAc residues on sarcomeric proteins that might modify their function and stability. J. Cell. Biochem. 117: 1833-1842, 2016. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.