カルベトシンは、β-アレスチン非依存性の内在化を誘導した後、オキシトシン受容体のリサイクルを促進しない機能的選択的GQアゴニストです

長時間作用型のオキシトシン類似体であるカルベトシンは、興味深い独特の行動効果を引き出すことが報告されています。本研究では、脳におけるその作用の分子基盤をよりよく理解することを目指して、カルベトシンの分子薬理学を調査しました。生物発光共鳴エネルギー伝達バイオセンサーを使用して、神経系で発現する3つのヒトオキシトシン/バソプレシン受容体に対するカルベトシンの効果を特徴付けました：オキシトシン受容体（OXTR）およびバソプレシンV1A（V1AR）およびV1B（V1B）受容体。我々の結果は、（i）カルベトシンがOXTRを活性化するが、それが拮抗薬として作用するV1ARおよびV1BRは活性化しないことを示しています。（ii）カルベトシンは、強力な機能的選択性を示すOXTR/GQ経路のみを選択的に活性化します。（iii）カルベトシンは、OXTR/GQカップリングの部分アゴニストです。（iv）カルベトシンは、以前に報告されていないβ-アレスチン非依存性経路を介してOXTRの内在化を促進します。（v）カルベトシンは、原形質膜へのOxTRリサイクルを誘導しません。全体として、これらの分子薬理学は、内因性オキシトシンと比較してカルベトシンを実質的に異なる類似体として識別し、その結果、カルベトシンは脳内のオキシトシンを模倣することは予想されません。カルベトシンのこれらのユニークな特徴が治療的に活用される可能性があるかどうかは、まだ確立されていない。

Carbetocin, a long-acting oxytocin analogue, has been reported to elicit interesting and peculiar behavioural effects. The present study investigated the molecular pharmacology of carbetocin, aiming to better understand the molecular basis of its action in the brain. Using bioluminescence resonance energy transfer biosensors, we characterised the effects of carbetocin on the three human oxytocin/vasopressin receptors expressed in the nervous system: the oxytocin receptor (OXTR) and the vasopressin V1a (V1aR) and V1b (V1bR) receptors. Our results indicate that (i) carbetocin activates the OXTR but not the V1aR and V1bR at which it may act as an antagonist; (ii) carbetocin selectively activates only the OXTR/Gq pathway displaying a strong functional selectivity; (iii) carbetocin is a partial agonist at the OXTR/Gq coupling; (iv) carbetocin promotes OXTR internalisation via a previously unreported β-arrestin-independent pathway; and (v) carbetocin does not induce OXTR recycling to the plasma membrane. Altogether, these molecular pharmacology features identify carbetocin as a substantially different analogue compared to the endogenous oxytocin and, consequently, carbetocin is not expected to mimic oxytocin in the brain. Whether these unique features of carbetocin could be exploited therapeutically remains to be established.