モノ、ディ、およびトライアルキル置換7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-2,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシドの合成と薬理学とX線構造分析を組み合わせて、予期しない構造を理解する- AMPA受容体での活動関係

2-アミノ-3-（3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-イル）プロピオン酸（AMPA）型イオントロピックグルタミン酸受容体の陽性アロステリックモジュレーターは、たとえばアルツハイマー病など、神経障害の治療のための有望な化合物です。ここでは、一連のモノ、ディヒドロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアアディアジン1,1-ジオキシドの合成と薬理学的評価を報告します。16の新しいモジュレーター。三置換化合物7b、7d、および7eは、in vitro細胞蛍光アッセイのAMPA受容体増強因子としての強力な活性（EC2×=2.7-4.3μM、AMPA媒介応答の2倍の増加に関与する化合物の濃度）を明らかにしました（FLIPR）。4-シクロプロピル化合物7Fは、シクロプロピル基が代用剤の最良の選択を構成する、以前に記載された4モノアルキル - 置換ベンゾチアジアジン二酸化物とは対照的に、かなり強力であることがわかりました（EC2×=60μM）。7bは、Glua2リガンド結合ドメインと複合的にX線構造分析を受けました。私たちは、この新しい一連のモノ、ディ、およびトライアルキル置換1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド化合物の予期しない構造活性関係の説明を提案します。3位置のメチル置換基は、1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド（BTD）足場の結合モードを指示します。メチル置換基がBTDの3位に存在する場合、2位と4位の両方で追加のメチル置換基が効力を増加させますが、4-シクロプロピル基の導入は2,3,4-アルキルの効力を高めません。-Stituted BTDS。BTDの2位置にある水素結合ドナーは、モジュレーターの効力には必要ありません。

Positive allosteric modulators of 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic acid (AMPA)-type ionotropic glutamate receptors are promising compounds for treatment of neurological disorders, for example, Alzheimer's disease. Here, we report synthesis and pharmacological evaluation of a series of mono-, di-, or trialkyl-substituted 7-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxides, comprising in total 16 new modulators. The trisubstituted compounds 7b, 7d, and 7e revealed potent activity (EC2× = 2.7-4.3 μM; concentration of compound responsible for a 2-fold increase of the AMPA mediated response) as AMPA receptor potentiators in an in vitro cellular fluorescence assay (FLIPR). The 4-cyclopropyl compound 7f was found to be considerably less potent (EC2× = 60 μM), in contrast to previously described 4-monoalkyl-substituted benzothiadiazine dioxides for which the cyclopropyl group constitutes the best choice of substituent. 7b was subjected to X-ray structural analysis in complex with the GluA2 ligand-binding domain. We propose an explanation of the unexpected structure-activity relationship of this new series of mono-, di-, and trialkyl-substituted 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide compounds. The methyl substituent in the 3-position directs the binding mode of the 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide (BTD) scaffold. When a methyl substituent is present in the 3-position of the BTD, additional methyl substituents in both the 2- and 4-positions increase potency, whereas introduction of a 4-cyclopropyl group does not enhance potency of 2,3,4-alkyl-substituted BTDs. A hydrogen bond donor in the 2-position of the BTD is not necessary for modulator potency.