グルタチオンペルオキシダーゼ-1遺伝子（GPX1）変異体、1型糖尿病患者の腎臓合併症の酸化ストレスおよびリスク

背景と目的：グルタチオンペルオキシダーゼ（GPX）は、過酸化水素の水への還元を触媒する抗酸化酵素のクラスです。GPX1は最も豊富なアイソフォームであり、すべての腎臓細胞で発現しています。イソプロスタンおよび進行酸化タンパク質産物（AOPP）は、腎疾患患者の酸化ストレスのマーカーとして同定されました。GPX1遺伝子型と腎臓合併症、および1型糖尿病患者のイソプロスタンとAOPPの血漿濃度との関連を調査しました。 方法：GPX1遺伝子領域の4つのSNPを外科的に遺伝子型にした（n = 340; 10年の追跡調査）。Genediab（n = 461）およびGenesis（n = 584）1型糖尿病患者のコホート。Genediab（n = 237）およびGenesis（n = 466）の参加者のサブセットは、それぞれ9歳と5年間追跡されました。イソプロスタンとAOPPの血漿濃度は、Genediabのベースラインで測定されました。ハザード比（HR）は、腎臓合併症の発生率について推定されました。 結果：外科では、98の腎イベント（微量アルブミン尿の新しい症例または糖尿病性腎症のより深刻な段階への進行）が追跡中に​​発生しました。rs3448のマイナーなt球は、腎イベントの発生率に関連していた（HR 1.81、95％CI 1.16-2.84、p = 0.008）。Genesis/Genediabプール研究では、52人のフォローアップ中に末期腎疾患（ESRD）が発生しました。同じバリアントは、ESRDの発生率に関連していました（HR 3.34、95％CI、1.69-6.98、p = 0.0004）。このバリアントは、ジェネディアブコホートのより高い血漿イソプロスタン濃度にも関連していました：2.02±0.12（TT+CT）対1.75±0.13（CC）Ng/mL（P = 0.009）、および参加者のサブセットではより高い血漿AOPPがあり、ESRDのベースライン履歴（TT+CT 67±6対CC 48±6μmol/L、p = 0.006）。 結論：RS3448のマイナーTアレルは、1型糖尿病患者の腎臓合併症（微量アルブミン尿、腎イベント、およびESRDの発生）と関連していた。リスク対立遺伝子は、イソプロスタンとAOPPの血漿濃度が高いことと関連していた。我々の結果は、1型糖尿病患者の酸化ストレスに対する腎保護のメカニズムにおけるGPX1の意味と一致しています。

BACKGROUND AND AIM: Glutathione peroxidase (GPX) is a class of antioxidant enzymes that catalyze the reduction of hydrogen peroxide to water. GPX1 is the most abundant isoform and is expressed in all kidney cells. Isoprostane and advanced oxidation protein products (AOPP) were identified as markers of oxidative stress in patients with kidney disease. We investigated associations of GPX1 genotypes with kidney complications, and with plasma concentrations of isoprostane and AOPP in type 1 diabetic patients. METHODS: Four SNPs in the GPX1 gene region were genotyped in SURGENE (n=340; 10-year follow-up); GENEDIAB (n=461) and GENESIS (n=584) cohorts of type 1 diabetic patients. Subsets of GENEDIAB (n=237) and GENESIS (n=466) participants were followed up for 9 and 5years, respectively. Plasma concentrations of isoprostane and AOPP were measured at baseline in GENEDIAB. Hazard ratios (HR) were estimated for incidence of kidney complications. RESULTS: In SURGENE, 98 renal events (new cases of microalbuminuria or progression to more severe stage of diabetic nephropathy) occurred during follow-up. The minor T-allele of rs3448 was associated with the incidence of renal events (HR 1.81, 95% CI 1.16-2.84, p=0.008). In GENESIS/GENEDIAB pooled study, end stage renal disease (ESRD) occurred during follow-up in 52 individuals. The same variant was associated with the incidence of ESRD (HR 3.34, 95% CI, 1.69-6.98, p=0.0004). The variant was also associated with higher plasma isoprostane concentration in GENEDIAB cohort: 2.02±0.12 (TT+CT) vs 1.75±0.13 (CC) ng/mL (p=0.009), and with higher plasma AOPP in the subset of participants with the baseline history of ESRD (TT+CT 67±6 vs CC 48±6μmol/L, p=0.006). CONCLUSIONS: The minor T-allele of rs3448 was associated with kidney complications (incidences of microalbuminuria, renal events and ESRD) in patients with type 1 diabetes. The risk allele was associated with higher plasma concentrations of isoprostane and AOPP. Our results are consistent with the implication of GPX1 in the mechanism of renal protection against oxidative stress in type 1 diabetic patients.