IglonファミリーメンバーNEGR1は、FGFR2を介して可溶性因子として作用する神経樹状突起を促進します

イグロンタンパク質は、神経突起の成長を制御するGPI固定接着分子です。特に、NEGR1のダウンレギュレーションは、in vitroおよびin vivoでの神経樹状突起に悪影響を及ぼします。本研究では、金属プロテアーゼADAM10が神経膜からNEGR1を放出することを発見しました。エクトドメインの脱落は、生存、シナプス形成、神経突起木の形成など、いくつかの神経メカニズムに影響を与えます。原発性マウス皮質ニューロンにおける形態学的分析とウイルス媒介選択タンパク質サイレンシングを組み合わせることにより、ADAM10の薬理学的に阻害すると、可溶性NEGR1による治療時に救助できる神経突起樹の成熟の障害をもたらすことがわかりました。さらに、リリースされたNEGR1がP-ERK1/2およびFGFR2依存の方法で神経突起の成長に影響を与えることを報告します。私たちの発見は、FGFR2シグナル伝達経路の変調を通じて神経突起の成長を調節する上でのNEGR1の役割を示唆しています。ADAM10、NEGR1、およびFGFR2の生理学的および病理学的役割を考えると、NEGR1脱落の調節は、脳機能と発達を維持する上で重要な役割を果たす可能性があります。

IgLON proteins are GPI anchored adhesion molecules that control neurite outgrowth. In particular, Negr1 down-regulation negatively influences neuronal arborization in vitro and in vivo. In the present study, we found that the metalloprotease ADAM10 releases Negr1 from neuronal membrane. Ectodomain shedding influences several neuronal mechanisms, including survival, synaptogenesis, and the formation of neurite trees. By combining morphological analysis and virus-mediated selective protein silencing in primary murine cortical neurons, we found that pharmacologically inhibition of ADAM10 results in an impairment of neurite tree maturation that can be rescued upon treatment with soluble Negr1. Furthermore, we report that released Negr1 influences neurite outgrowth in a P-ERK1/2 and FGFR2 dependent manner. Together our findings suggest a role for Negr1 in regulating neurite outgrowth through the modulation of FGFR2 signaling pathway. Given the physiological and pathological role of ADAM10, Negr1, and FGFR2, the regulation of Negr1 shedding may play a crucial role in sustaining brain function and development.