サブユニットのサブユニットと脱落へのTSH受容体切断;分子および臨床的観点

甲状腺細胞の表面にあるTSH受容体（TSHR）は、2つのサブユニットの2つのサブユニットと大部分の膜貫通Bサブユニットの2つのサブユニットで構成される糖タンパク質ホルモン受容体の間でユニークです。サブユニットが2つの遺伝子によってエンコードされているリガンドTSHとは異なり、TSHRは単一のポリペプチドとして発現し、その後分子内切断をジスルフィド結合サブユニットに受けます。切断は、Cペプチド領域の除去に関連しています。これは、いくつかの点で、Cペプチド領域を喪失するジスルフィドに関連するAおよびBサブユニットへのインスリン切断と同様のメカニズムです。AおよびBサブユニットへのTSHR切断の潜在的な病態生理学的重要性は、一部のAサブユニットが細胞表面から流されることです。かなりの実験的証拠は、遺伝的に感受性のある個人におけるAサブユニットの排出が、墓の病気の直接的な原因である病原性甲状腺刺激自己抗体の誘導および/または親和性成熟に寄与する要因であるという概念を支持しています。非硬化性ゴナドトロピン受容体は、「生殖腺の墓」を誘発する自己抗体と関連していません。また、ここでは、切断部位の位置、切断の原因となる酵素、Aサブユニットが脱落するメカニズム、および受容体シグナル伝達に対する切断の影響に関する現在の情報を確認します。

The TSH receptor (TSHR) on the surface of thyrocytes is unique among the glycoprotein hormone receptors in comprising two subunits: an extracellular A-subunit, and a largely transmembrane and cytosolic B-subunit. Unlike its ligand TSH, whose subunits are encoded by two genes, the TSHR is expressed as a single polypeptide that subsequently undergoes intramolecular cleavage into disulfide-linked subunits. Cleavage is associated with removal of a C-peptide region, a mechanism similar in some respects to insulin cleavage into disulfide linked A- and B-subunits with loss of a C-peptide region. The potential pathophysiological importance of TSHR cleavage into A- and B-subunits is that some A-subunits are shed from the cell surface. Considerable experimental evidence supports the concept that A-subunit shedding in genetically susceptible individuals is a factor contributing to the induction and/or affinity maturation of pathogenic thyroid-stimulating autoantibodies, the direct cause of Graves' disease. The noncleaving gonadotropin receptors are not associated with autoantibodies that induce a "Graves' disease of the gonads." We also review herein current information on the location of the cleavage sites, the enzyme(s) responsible for cleavage, the mechanism by which A-subunits are shed, and the effects of cleavage on receptor signaling.