強力な抗腫瘍活性を有する新規MPS1キナーゼ阻害剤

単極スピンドル1（MPS1）は、スピンドルアセンブリチェックポイント（SAC）を活性化して娘細胞への適切な分布を確保する重要なキナーゼとして機能することが示されています。ここでは、構造的に異なる化学クラスに由来する2つの新規選択MPS1阻害剤、Bay 1161909およびBay 1217389の構造と機能的特性評価を報告します。Bay 1161909およびBay 1217389は、10 nmol/L未満のIC50値でMPS1キナーゼ活性を阻害し、優れた選択性プロファイルを示しました。細胞の機械的アッセイでは、両方のMPS1阻害剤がノコダゾール誘発SAC活性を廃止し、有糸分裂からの早期出口を誘発し、多核性と腫瘍細胞死をもたらしました。両方の化合物は、in vitroで腫瘍細胞の増殖を効率的に阻害しました（IC50 Nmol/L範囲）。in vivo、Bay 1161909およびBay 1217389は、腫瘍異種移植片研究における単剤療法で中程度の有効性を達成しました。しかし、その独自の作用モードに沿って、パクリタキセルと組み合わせると、低用量のMPS1阻害剤は、SAC活性の弱体化によるパクリタキセル誘発性の有糸分裂停止を減少させました。その結果、併用療法は、獲得または固有のパクリタキセル耐性を示すものを含む、広範囲の異種移植モデルで、それぞれのMTDSでのパクリタキセルまたはMPS1阻害剤の単剤療法に対する有効性を大幅に改善しました。両方のMPS1阻害剤は、パクリタキセル単剤療法に毒性を加えることなく、忍容性が良好であることを示しました。これらの前臨床所見は、がん治療のためのSAC廃棄の革新的な概念を検証し、MPS1阻害剤BAY 1161909およびBAY 1217389を評価する臨床的証明概念研究を正当化し、抗菌腫癌薬と組み合わせて有効性を高め、耐性を克服する可能性があります。モルがんther;15（4）;583-92。©2016 AACR。

Monopolar spindle 1 (Mps1) has been shown to function as the key kinase that activates the spindle assembly checkpoint (SAC) to secure proper distribution of chromosomes to daughter cells. Here, we report the structure and functional characterization of two novel selective Mps1 inhibitors, BAY 1161909 and BAY 1217389, derived from structurally distinct chemical classes. BAY 1161909 and BAY 1217389 inhibited Mps1 kinase activity with IC50 values below 10 nmol/L while showing an excellent selectivity profile. In cellular mechanistic assays, both Mps1 inhibitors abrogated nocodazole-induced SAC activity and induced premature exit from mitosis ("mitotic breakthrough"), resulting in multinuclearity and tumor cell death. Both compounds efficiently inhibited tumor cell proliferation in vitro (IC50 nmol/L range). In vivo, BAY 1161909 and BAY 1217389 achieved moderate efficacy in monotherapy in tumor xenograft studies. However, in line with its unique mode of action, when combined with paclitaxel, low doses of Mps1 inhibitor reduced paclitaxel-induced mitotic arrest by the weakening of SAC activity. As a result, combination therapy strongly improved efficacy over paclitaxel or Mps1 inhibitor monotreatment at the respective MTDs in a broad range of xenograft models, including those showing acquired or intrinsic paclitaxel resistance. Both Mps1 inhibitors showed good tolerability without adding toxicity to paclitaxel monotherapy. These preclinical findings validate the innovative concept of SAC abrogation for cancer therapy and justify clinical proof-of-concept studies evaluating the Mps1 inhibitors BAY 1161909 and BAY 1217389 in combination with antimitotic cancer drugs to enhance their efficacy and potentially overcome resistance. Mol Cancer Ther; 15(4); 583-92. ©2016 AACR.