STK11/LKB1欠乏症は、肺腫瘍微小環境のT細胞活性を抑制するために好中球の動員と炎症誘発性サイトカイン産生を促進します

STK11/LKB1は、特にKRAS変異を抱える腫瘍における非小細胞肺癌（NSCLC）の最も一般的に不活性化された腫瘍抑制因子の1つです。多くの癌遺伝子は免疫脱出を促進し、免疫療法の有効性を損ないますが、STK11/LKB1などの腫瘍抑制遺伝子の不活性化が同様の効果を発揮するかどうかは不明です。この研究では、KRAS駆動型NSCLCのマウスモデルにおける免疫微量環境に対するSTK11/LKB1損失の結果を調査しました。STK11/LKB1の遺伝的アブレーションは、T細胞抑制効果を伴う好中球の蓄積をもたらし、T細胞疲労マーカーと腫瘍促進サイトカインの発現の対応する増加をもたらしました。LKB1欠損マウスおよびヒト腫瘍では、腫瘍浸潤リンパ球の数も減少しました。さらに、STK11/LKB1不活性化変異は、マウスおよび患者腫瘍、ならびに腫瘍由来の細胞株におけるPD-1リガンドPD-L1の発現の減少と関連していた。これらの結果と一致して、PD-1ターゲティング抗体はLKB1欠損腫瘍に対して効果がありませんでした。対照的に、LKB1欠損マウスをIL6中和抗体または好中球枯渇抗体で治療すると、好中球の蓄積と炎症誘発性サイトカイン発現に関連する治療効果が得られました。我々の発見は、腫瘍抑制変異が腫瘍微小環境の免疫環境をどのように調節できるかを示し、PD-1ターゲティング抗体療法でSTK11/LKB1変異腫瘍に対処するために特定の意味を提供します。

STK11/LKB1 is among the most commonly inactivated tumor suppressors in non-small cell lung cancer (NSCLC), especially in tumors harboring KRAS mutations. Many oncogenes promote immune escape, undermining the effectiveness of immunotherapies, but it is unclear whether the inactivation of tumor suppressor genes, such as STK11/LKB1, exerts similar effects. In this study, we investigated the consequences of STK11/LKB1 loss on the immune microenvironment in a mouse model of KRAS-driven NSCLC. Genetic ablation of STK11/LKB1 resulted in accumulation of neutrophils with T-cell-suppressive effects, along with a corresponding increase in the expression of T-cell exhaustion markers and tumor-promoting cytokines. The number of tumor-infiltrating lymphocytes was also reduced in LKB1-deficient mouse and human tumors. Furthermore, STK11/LKB1-inactivating mutations were associated with reduced expression of PD-1 ligand PD-L1 in mouse and patient tumors as well as in tumor-derived cell lines. Consistent with these results, PD-1-targeting antibodies were ineffective against Lkb1-deficient tumors. In contrast, treating Lkb1-deficient mice with an IL6-neutralizing antibody or a neutrophil-depleting antibody yielded therapeutic benefits associated with reduced neutrophil accumulation and proinflammatory cytokine expression. Our findings illustrate how tumor suppressor mutations can modulate the immune milieu of the tumor microenvironment, and they offer specific implications for addressing STK11/LKB1-mutated tumors with PD-1-targeting antibody therapies.