神経芽腫治療のためのジフルオロメチルオルニチン (DFMO) のトランスレーショナル開発

神経芽細胞腫は、腫瘍の進行を促進するためにMYC癌遺伝子が一般的に活性化される小児腫瘍です。高用量化学療法、幹細胞の支持、手術、放射線療法、免疫療法を取り入れた治療にもかかわらず、高リスクの神経芽細胞腫患者の生存は不良です。より効果的で毒性の低い治療が求められており、臨床開発の下での1つのアプローチでは、抗プロトゾアン薬ジフルオロメチロニチン（DFMO;エフロルニチン）を神経芽細胞腫治療薬として再利用することが含まれます。DFMOは、ポリアミン合成におけるOrnithine Decarboxylase（ODC）、MYC標的遺伝子、真正性癌遺伝子、および速度制限酵素の不可逆的な阻害剤です。DFMOは、ポリアミンがこれらの原生動物の増殖に不可欠であるため、トリパノソーマBrucei gambiense脳炎（「アフリカの睡眠病」）の治療に承認されています。しかし、ポリアミンは哺乳類細胞の増殖にも重要であり、MyCがポリアミン代謝のすべての側面を協調的に調節するという発見は、MYCによる癌促進をサポートするためにポリアミンが必要であることを示唆しています。ポリアミン合成の先制遮断は、MYCNによって駆動される神経芽細胞腫の完全に浸透性のトランスジェニックマウスモデルで腫瘍開始をブロックするのに十分であり、このプロセスにおけるポリアミンの必要性を強調しています。さらに、ポリアミン枯渇レジメンは、確立された神経芽細胞腫の前臨床モデルでも、多数の化学療法剤と組み合わせて、さらにはMyCN、ALK、TP53変異などの不利な遺伝的特徴を持つ腫瘍で強力な抗腫瘍活性を発揮します。これにより、神経芽細胞腫児の臨床試験でのDFMOの検査が行われました。現在の試験設計には、標準療法の完了時から低用量DFMO単独（2,000 mg/m（2）/日）のテスト、または化学療法と組み合わせた高用量（最大9,000 mg/m（2）/日）のテストが含まれます。進行した再発疾患。このレビューでは、ポリアミン枯渇レジメンの抗腫瘍活性の主要なメカニズムをよりよく定義する必要性に焦点を当てた神経芽細胞腫のDFMOベースの臨床試験の将来の設計に関する重要な考慮事項について説明します。がん細胞内因性（主要な発癌ドライバー、MYCを標的とする）と癌細胞外因性（腫瘍微小環境を変化させる抗腫瘍免疫をサポートする）の両方である推定DFMO活性について説明します。DFMO活性のメカニズムを理解することは、今後の臨床試験でどのように活用されるかを決定する上で重要です。この機械的アプローチは、翻訳腫瘍モデルを使用した反復前臨床試験が臨床的アプローチを補完するプラットフォームも提供します。

Neuroblastoma is a childhood tumor in which MYC oncogenes are commonly activated to drive tumor progression. Survival for children with high-risk neuroblastoma remains poor despite treatment that incorporates high-dose chemotherapy, stem cell support, surgery, radiation therapy and immunotherapy. More effective and less toxic treatments are sought and one approach under clinical development involves re-purposing the anti-protozoan drug difluoromethylornithine (DFMO; Eflornithine) as a neuroblastoma therapeutic. DFMO is an irreversible inhibitor of ornithine decarboxylase (Odc), a MYC target gene, bona fide oncogene, and the rate-limiting enzyme in polyamine synthesis. DFMO is approved for the treatment of Trypanosoma brucei gambiense encephalitis ("African sleeping sickness") since polyamines are essential for the proliferation of these protozoa. However, polyamines are also critical for mammalian cell proliferation and the finding that MYC coordinately regulates all aspects of polyamine metabolism suggests polyamines may be required to support cancer promotion by MYC. Pre-emptive blockade of polyamine synthesis is sufficient to block tumor initiation in an otherwise fully penetrant transgenic mouse model of neuroblastoma driven by MYCN, underscoring the necessity of polyamines in this process. Moreover, polyamine depletion regimens exert potent anti-tumor activity in pre-clinical models of established neuroblastoma as well, in combination with numerous chemotherapeutic agents and even in tumors with unfavorable genetic features such as MYCN, ALK or TP53 mutation. This has led to the testing of DFMO in clinical trials for children with neuroblastoma. Current trial designs include testing lower dose DFMO alone (2,000 mg/m(2)/day) starting at the completion of standard therapy, or higher doses combined with chemotherapy (up to 9,000 mg/m(2)/day) for patients with relapsed disease that has progressed. In this review we will discuss important considerations for the future design of DFMO-based clinical trials for neuroblastoma, focusing on the need to better define the principal mechanisms of anti-tumor activity for polyamine depletion regimens. Putative DFMO activities that are both cancer cell intrinsic (targeting the principal oncogenic driver, MYC) and cancer cell extrinsic (altering the tumor microenvironment to support anti-tumor immunity) will be discussed. Understanding the mechanisms of DFMO activity are critical in determining how it might be best leveraged in upcoming clinical trials. This mechanistic approach also provides a platform by which iterative pre-clinical testing using translational tumor models may complement our clinical approaches.