慢性リンパ球性白血病におけるクローンおよびサブクローンTP53、SF3B1、BIRC3、NOTCH1、およびATM変異の臨床的影響

ゲノム研究により、慢性リンパ性白血病（CLL）の複雑なクローン不均一性が明らかになりました。ゲノム異常の獲得と選択は、この病気の進行を理解するために重要かもしれません。この研究では、超深度の次世代シーケンスにより、406の未処理CLLケースで、0.3％の対立遺伝子頻度までの超低臨床変異を検出したことにより、406の未処理CLL症例におけるTP53、SF3B1、BIRC3、NOTCH1、およびATMの変異状態を広範囲に特徴付けました。クローンダイナミクスは、48人のCLL患者の縦断的サンプルで調べられました。クローン異常に分離または関連する、または関連するサブクローン変異の高い割合を特定しました。TP53変異は、患者の10.6％（クローン6.4％、4.2％下臨床）に存在し、ATM変異は11.1％（クローン7.8％、1.3％下臨床、2％の生殖系統変異が病原性と見なされます）、12.6％のSF3B1変異（7.4％）クローン、5.2％サブクローン）、21.8％のNotch1変異（14.2％クローン、7.6％のサブクローン）、および4.2％（2％クローン、2.2％サブクローナル）のBirc3変異。ATM変異、クローンSF3B1、およびクローンおよびサブクローンNotCh1変異の両方が、免疫グロブリン重鎖可変変数領域遺伝子（IGIV）変異状態に関係なく、最初の治療までの最初の治療まで予測されました。クローンおよびサブクローンのTP53およびクローンNotch1変異は、IGHV変異状態とともに全生存期間の短縮を予測しました。縦サンプルのクローンの進化は、主に初期サンプルの変異がある場合に発生し、化学療法後だけでなく、未治療の患者でも観察されました。これらの発見は、症候性アーキテクチャの特性評価と、疾患の進化におけるそのダイナミクスがCLL患者の管理に関連する可能性があることを示唆しています。

Genomic studies have revealed the complex clonal heterogeneity of chronic lymphocytic leukemia (CLL). The acquisition and selection of genomic aberrations may be critical to understanding the progression of this disease. In this study, we have extensively characterized the mutational status of TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM in 406 untreated CLL cases by ultra-deep next-generation sequencing, which detected subclonal mutations down to 0.3% allele frequency. Clonal dynamics were examined in longitudinal samples of 48 CLL patients. We identified a high proportion of subclonal mutations, isolated or associated with clonal aberrations. TP53 mutations were present in 10.6% of patients (6.4% clonal, 4.2% subclonal), ATM mutations in 11.1% (7.8% clonal, 1.3% subclonal, 2% germ line mutations considered pathogenic), SF3B1 mutations in 12.6% (7.4% clonal, 5.2% subclonal), NOTCH1 mutations in 21.8% (14.2% clonal, 7.6% subclonal), and BIRC3 mutations in 4.2% (2% clonal, 2.2% subclonal). ATM mutations, clonal SF3B1, and both clonal and subclonal NOTCH1 mutations predicted for shorter time to first treatment irrespective of the immunoglobulin heavy-chain variable-region gene (IGHV) mutational status. Clonal and subclonal TP53 and clonal NOTCH1 mutations predicted for shorter overall survival together with the IGHV mutational status. Clonal evolution in longitudinal samples mainly occurred in cases with mutations in the initial samples and was observed not only after chemotherapy but also in untreated patients. These findings suggest that the characterization of the subclonal architecture and its dynamics in the evolution of the disease may be relevant for the management of CLL patients.