グルコセレブロジダーゼ変異とパーキンソン病の関係

パーキンソン病（PD）は、アルツハイマー病に次いで2番目に一般的な神経変性障害ですが、ガーシェ疾患（GD）は、グルコセロブロシダーゼ（GBA1）遺伝子のホモ接合変異によって引き起こされる最も頻繁なリソソーム貯蔵障害です。PDを発症するリスクの増加は、GD患者とキャリアの両方で観察されています。GBA1変異は、PDの発生に20〜30倍のリスク増加をもたらし、PD患者の少なくとも7〜10％がGBA1変異を持っていると推定されています。これまで、GBA1遺伝子の変異は、数値的にPDの最も重要な危険因子を構成します。GBA1変異（PD-GBA1）に関連するPDのタイプは、発症のわずかに若い年齢と認知障害の傾向を除いて、特発性PDとほぼ同じです。重要なことに、PD-GBA1の病理学は特発性PDと同一であり、ナイトラルドーパミン細胞損失、レウィー体、およびアルファシヌクレインを含む神経突起が同一です。GBA1変異がPDのリスクを高めるメカニズムはまだ不明です。しかし、PD-GBA1患者の臨床症状と病理学的所見は、特発性PD患者の患者とほぼ同一であることを考えると、特発性PDのように、α-シヌクレインの蓄積、ミトコンドリア機能障害、オートファジー障害、酸化症、酸化症網膜ストレスのように、PD-GBA1の開発と進行に貢献する可能性があります。ここでは、GBA1遺伝子、GDにおけるその役割、およびPDとのリンクをレビューします。小胞体（ER）、リソソーム、およびミトコンドリアの機能に対するグルコセレブロジダーゼ1（GBA1）変異の影響。誤って折り畳まれたグルコセレブロシダーゼ（GCASE）の産生をもたらすGBA1変異は、ER機能に大きく影響します。ERに閉じ込められた誤って折り畳まれたGCaseは、ユビキチンプロテアソーム系（UPS）とERストレスの増加につながります。ERストレスの存在は、展開されたタンパク質応答（UPR）および/または小胞体関連分解（ERAD）を引き起こします。UPRとERADの長期の活性化は、その後アポトーシスの増加につながります。野生型GCaseレベルの低下とともに、リソソームに誤って折り畳まれたGCaseの存在は、シャペロン媒介オートファジー（CMA）を介したアルファシヌクレイン分解の遅延につながり、その後アルファシヌクレインの蓄積と凝集をもたらします。リソソーム機能障害は、オートファゴソームのクリアランスの減少を引き起こすため、それらの蓄積を引き起こします。GBA1変異は、フリーラジカル種（ROS）の生成を増加させ、アデノシン三リン酸（ATP）産生、酸素消費、および膜電位を減少させることにより機能する正常ミトコンドリアを摂動します。GBA1変異は、機能不全と断片化されたミトコンドリアの蓄積にもつながります。この記事は、パーキンソン病に関する特別号の一部です。

Parkinson disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer disease, whereas Gaucher disease (GD) is the most frequent lysosomal storage disorder caused by homozygous mutations in the glucocerebrosidase (GBA1) gene. Increased risk of developing PD has been observed in both GD patients and carriers. It has been estimated that GBA1 mutations confer a 20- to 30-fold increased risk for the development of PD, and that at least 7-10% of PD patients have a GBA1 mutation. To date, mutations in the GBA1 gene constitute numerically the most important risk factor for PD. The type of PD associated with GBA1 mutations (PD-GBA1) is almost identical to idiopathic PD, except for a slightly younger age of onset and a tendency to more cognitive impairment. Importantly, the pathology of PD-GBA1 is identical to idiopathic PD, with nigral dopamine cell loss, Lewy bodies, and neurites containing alpha-synuclein. The mechanism by which GBA1 mutations increase the risk for PD is still unknown. However, given that clinical manifestation and pathological findings in PD-GBA1 patients are almost identical to those in idiopathic PD individuals, it is likely that, as in idiopathic PD, alpha-synuclein accumulation, mitochondrial dysfunction, autophagic impairment, oxidative and endoplasmic reticulum stress may contribute to the development and progression of PD-GBA1. Here, we review the GBA1 gene, its role in GD, and its link with PD. The impact of glucocerebrosidase 1 (GBA1) mutations on functioning of endoplasmic reticulum (ER), lysosomes, and mitochondria. GBA1 mutations resulting in production of misfolded glucocerebrosidase (GCase) significantly affect the ER functioning. Misfolded GCase trapped in the ER leads to both an increase in the ubiquitin-proteasome system (UPS) and the ER stress. The presence of ER stress triggers the unfolded protein response (UPR) and/or endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD). The prolonged activation of UPR and ERAD subsequently leads to increased apoptosis. The presence of misfolded GCase in the lysosomes together with a reduction in wild-type GCase levels lead to a retardation of alpha-synuclein degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA), which subsequently results in alpha-synuclein accumulation and aggregation. Impaired lysosomal functioning also causes a decrease in the clearance of autophagosomes, and so their accumulation. GBA1 mutations perturb normal mitochondria functioning by increasing generation of free radical species (ROS) and decreasing adenosine triphosphate (ATP) production, oxygen consumption, and membrane potential. GBA1 mutations also lead to accumulation of dysfunctional and fragmented mitochondria. This article is part of a special issue on Parkinson disease.